Хроническая обструктивная болезнь легких

и остеопороз. Реальный вклад ингаляционных глюкокортикоидов Дворецкий Л.И., Чистякова Е.М. К настоящему времени получены убедительные доказательства о различных внелегочных (системных) эффектах ХОБЛ. Одним из таких системных проявлений заболевания является остеопороз (ОП), со свойственными ему осложнениями, оказывающими негативное влияние как на течение ХОБЛ, так и на качество жизни пациентов в целом [1]. При всем разнообразии патогенетических механизмов ОП при ХОБЛ одним из факторов риска может быть назначение глюкокортикоидов (ГК). Поскольку одним из побочных эффектов глюкокортикоидной терапии является развитие ОП, естественно, что основное внимание исследователей уделялось влиянию ГК на минеральную плотность кости (МПК) и частоту костных переломов у данной категории пациентов. По данным одного из первых исследований, посвященных изучению роли ГК в возникновении костных переломов [2], показано, что частота вертебральных переломов у больных ХОБЛ, леченных в течение 2 лет системными ГК, достигала 63%, в то время как среди больных, не получавших ГК, переломы выявлялась в 49% случаев. У всех больных переломы локализовались преимущественно в грудных позвонках, причем у леченных больных чаще регистрировались множественные переломы позвонков. Связи между использованием ИГ и частотой переломов авторам выявить не удалось. Полученные результаты не оказались неожиданными, поскольку длительное применение системных ГК является доказанным фактором риска остеопоротических переломов. Более неожиданные результаты были получены в исследовании [3], в котором выявлено снижение показателей МПК позвоночника у больных ХОБЛ, получавших даже короткие 2-недельные курсы системных ГК по поводу обострений заболевания при общей дозе преднизолона, превышающей 1000 мг. Однако наибольший интерес представляют исследования показателей МПК и частоты костных переломов у больных ХОБЛ, получающих ингаляционные глюкокортикоиды (ИГ), в зависимости от используемых доз и длительности лечения Опубликованные к настоящему времени результаты исследований оказываются противоречивыми и не всегда позволяет дать однозначный ответ на вопрос о влиянии ИГ на состояние костной ткани. Это связано прежде всего с неоднородностью популяции исследуемых, неодинаковой продолжительностью наблюдения за пациентами, используемыми препаратами ИГ, обладающими различными системными эффектами, с различными дозами и длительностью лечения, что не позволяет адекватно оценить влияние ИГ на МПК и частоту остеопоротических переломов. Кроме того, часть из исследованных пациентов получали в прошлом ГК внутрь, что также не позволяет дать однозначную трактовку полученных результатов. В рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом исследовании не было выявлено достоверных изменений показателей МПК через 3 года как у больных, получавших ИГ (будесонид 800 мкг в сутки), так и в группе плацебо [4]. При исследовании 359 больных ХОБЛ, леченных ингаляционно триамцинолоном в дозе 1200 мкг отмечено снижение МПК шейки бедра на 2%, в то время как в контрольной группе больных, получавших плацебо, снижение МПК составляло 0,22% [5]. Вероятно, что различные результаты, полученные в этих исследованиях, могут быть связаны с используемыми дозами ИГ, что удалось подтвердить в дальнейших исследованиях. Среди 1116 больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в возрасте 40-69 лет 559 человек получали ингаляционную терапию триамцинолоном в суточной дозе 1200 мкг (1 группа), а 557 – плацебо (2 группа). Через 40 месяцев среди больных 1 группы отмечено достоверное снижение МПК позвонков и бедренной кости [6]. По данным ретроспективного когортного анализа [7], риск вертебральных переломов оказался выше у больных ХОБЛ, леченных оральными ГК, и составлял 2,6 по сравнению с контрольной группой. Примечательно, что эта же группа исследователей выявила повышенный риск переломов позвонков у больных ХОБЛ, леченных высокими дозами ингаляционных ГК (выше 700 мкг/сутки беклометазона) по сравнению с контрольной группой [8]. У больных ХОБЛ, получавших беклометазон в суточной дозе более 700 мкг (или эквивалентных доз других ИГ) на протяжении, по меньшей мере, двух лет до момента исследования, отмечалось увеличение частоты невертебральных переломов. Полученные результаты основаны на исследовании «случай-контроль» 1708 эпизодов невертебральных переломов и 6817 больных, не получавших ИГ [9]. При оценке реального риска костных переломов у больных ХОБЛ, леченных ИГ, особое значение имеют длительные наблюдения за этими пациентами. C этой целью было проведено исследование пожилых больных Квебека (Канада) с наличием ХОБЛ, получавших ИГ на протяжении, как минимум, 4 лет. Было выявлено 9624 случаев новых переломов бедра или верхних конечностей по сравнению с 191622 больными контрольной группы, сходной по возрасту (средний возраст 81 год). Частота любых переломов данной локализации у больных, продолжавших получавших получать ИГ, не возрастала. В то же время увеличение суточной дозы ИГ на каждые 1000 мкг повышало риск переломов верхних конечностей на 12%, не влияя на риск бедренных переломов. Среди больных, наблюдавшихся свыше 8 лет, частота бедренных переломов возрастала лишь при суточных дозах ИГ свыше 2000 мкг. Подчеркивается, что использование ИГ в дозах, не превышающих 1000 мкг, у пожилых больных ХОБЛ не ассоциируется с повышенным риском костных переломов [10]. В одном из немногих плацебо-контролированных исследований, посвященных влиянию ИГ на МПК у больных ХОБЛ, было показано уменьшение показателей МПК на фоне лечения ИГ по сравнению с больными, получавшими плацебо. Исследование показателей МПК проводилось в динамике на протяжении 3 лет, причем уже через год лечения в группе леченных ИГ отмечалось достоверное снижение МПК, а спустя 3 года отмечена еще более значительная потеря МПК, наиболее выраженная в позвоночнике у женщин. К сожалению, несмотря на относительно длительный срок наблюдения, не представлена частота вертебральных переломов в исследуемых группах. Тем не менее авторы рекомендуют перед назначением ИГ больным ХОБЛ тщательно оценивать их реальную пользу и потенциальный риск развития ОП в конкретной ситуации [11]. Заслуживают внимания результаты многоцентрового рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 412 больных среднетяжелой ХОБЛ. Доза ингаляционного триамцинолона составляла 600 мкг. На протяжении трех лет исследовались в динамике показатели МПК бедра и позвоночника, а также уровень сывороточного остеокальцина. Через 3 года среди пациентов, получавших триамцинолон, МПК бедра уменьшалась на 1,78% больше по сравнению с группой плацебо (р=0,001). У большинства больных, леченных ИГ, потеря МПК бедра превышала 6%. МПК позвоночника на фоне лечения ИГ снижалась по сравнению с исходными показателями на 0,35%, в то время как в группе плацебо отмечалось увеличение показателей МПК на 0,98% (р=0,007). Динамика уровня остеокальцина не коррелировала с выявленными изменениями МПК. Количество переломов, уменьшение роста больных и частота диагностируемого остеопороза не отличались в исследуемых группах [12]. При оценке влияния ИГ на МПК у больных ХОБЛ неизбежно приходится учитывать целый ряд таких самостоятельных факторов риска ОП , как курение, снижение массы тела, гипомобильность, недостаточная инсоляция и др. Наряду с указанными факторами следует учитывать прием ИГ, назальных и системных глюкокортикоидов до начала исследования, что может оказывать влияние на корректность получаемых результатов. Кроме того, имеющиеся в распоряжении врача ИГ обладают различной степенью системного воздействия, зависящего от используемого устройства для ингаляций и даже полоскания рта после ингаляции [13]. Полученные данные свидетельствуют о нарушении процесса костеобразования у больных ХОБЛ, а также об усугублении этих нарушений при назначении ГК. Последние нарушают костеобразование за счет угнетения активности остеобластов, причем данный эффект наблюдается уже в течение 48 часов после назначения ГК, что было показано при назначении волонтерам 60 мг преднизолона [14]. Следует подчеркнуть, что снижение уровня остеокальцина наблюдалось при назначении как системных, так и ингаляционных ГК [15]. Наряду с угнетением остеобластической активности ГК могут ускорять процессы костной резорбции за счет снижения кишечной абсорбции и увеличения мочевой экскреции кальция с последующим повышением уровня паратиреоидного гормона (вторичный гиперпаратиреоидизм), активирующего функцию остеокластов и стимулирующего тем самым костную резорбцию. Основные механизмы ОП, индуцируемого ГК, представлены на рисунке 1 и в таблице 1. Лечение и профилактика ОП у больных ХОБЛ С учетом реальности развития или усугубления ОП у больных ХОБЛ на фоне ингаляционной глюкокортикоидной терапии лечение и профилактика ОП приобретают особое значение в связи с повышенным риском переломов позвоночника и шейки бедра, которые существенно ухудшают не только функцию легких, но и качество жизни этих пациентов. Ведение больных ХОБЛ с наличием или высоким риском развития ОП включает: контроль ХОБЛ в фазе как обострений (бронхолитики, муколитики, антибиотики, глюкокортикоиды), так и ремиссий (бронхолитики, вакцины, реабилитация, кинезотерапия, образовательные программы и др.) обязательный отказ от курения контроль сопутствующей патологии физическую активность пациентов коррекцию алиментарной недостаточности назначение антиостеопоротических препаратов Исследования по применению антиостеопоротических препаратов у больных ХОБЛ касаются главным образом больных, получающих глюкокортикоиды, которые являются доказанным фактором риска ОП. Витамин D и препараты кальция. Имеющиеся данные о наличии дефицита витамина D у больных ХОБЛ [16,17,18] являются основанием для назначения пациентам этого витамина. Особое значение имеют при этом активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол), нормализующие абсорбцию и баланс кальция, снижающие секрецию ПТГ наряду со стимуляцией костеобразования. У больных, получающих системные ГК, целесообразно назначение препаратов кальция (1000-1500 мг элементарного кальция в сутки) с учетом снижения кишечной абсорбции кальция и повышения его экскреции с мочой. В серии рандомизированных исследований показана эффективность комбинированного применения препаратов витамина D и кальция для профилактики ОП у больных, длительно принимающих системные ГК. При этом рекомендуется контроль уровня кальция в крови и моче. Заместительная гормональная терапия. Дефицит тестостерона у мужчин с ХОБЛ, усугубляющийся на фоне лечения системными ГК, является одним из факторов развития ОП у данной категории пациентов. Было показано, что применение тестостерона в комбинации с 1000 мг кальция у больных БА, принимающих системные ГК , способствовало увеличению МПК поясничного отдела позвоночника на 5% при снижении МПК на 0,1% в контрольной группе через 2 года лечения [19]. С учетом снижения мышечной массы у больных ХОБЛ и катаболического эффекта ГК назначение тестостерона может иметь еще и дополнительные показания для увеличения мышечной массы и снижения жировой ткани. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) у женщин в постменопаузе, получавших системные ГК по поводу БА, способствовала увеличению МПК поясничных позвонков на 4,1%, в то время как в группе больных, не получавших ЗГТ, отмечалось дальнейшее снижение показателей МПК – на 3,4% [20]. Кальцитонин. Одним из эффективных антиостеопоротических препаратов, угнетающих костную резорбцию и стимулирующих костеобразование, является кальцитонин лосося, превышающий активность кальцитонина человека в 20-40 раз и способствующий минерализации кости без снижения уровня кальция в крови. По данным ВОЗ, синтетический кальцитонин лосося снижает на 55% частоту вертебральных переломов и на 66% переломов шейки бедра и костей предплечья. В двух исследованиях эффективности кальцитонина у женщин в постменопаузе на протяжении 5-летнего срока показано, что кальцитонин лосося уменьшает риск возникновения переломов позвонков, причем улучшение к