Грипп: современные средства терапии и профилактики

Величко Т.В. Грипп - острое инфекционное вирусное заболевание, характеризующееся специфическими симптомами инфекционного токсикоза и преимущественным поражением слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Заболевание встречается повсеместно, по распространенности и контагиозности занимает ведущее место среди инфекционных болезней человека. В России ежегодно болеют гриппом около 30 млн. человек, в том числе в Москве - около 2 млн. [3]. Впервые описание симптомов гриппоподобного заболевания встречается в трудах Гиппократа и относится к 412 году до нашей эры. В средние века заболеваемость гриппом приобретает массовый характер, а начиная с XII века, приобретает характер эпидемий. За последние десять веков человечество подвергалось более чем 130 эпидемиям и пандемиям гриппа. Самая крупная из известных пандемий гриппа - «испанская лихорадка» случилась в 1918 году. В течение 10 месяцев от «испанки» в мире пострадало до 40% населения. С тех пор пандемии возникали регулярно и всегда поражали миллионы людей (табл. 1). Этиология Возбудитель заболевания - вирус гриппа был открыт Richard Shope в 1931 году, а идентифицирован английскими вирусологами Smith, Andrews и Laidlaw в 1933 году. За прошедшие 70 лет после открытия вирусов гриппа детально изучены особенности их репродукции, закономерности изменчивости, особенности патогенеза, реакции естественного и адаптивного иммунитета. Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов (Orthomyxoviridae). Вирусы гриппа имеют сферическую форму диаметром 80-120 нм, РНК вируса заключена в липопротеидную оболочку, покрытую «шипиками», образованными двумя гликопротеидами: нейраминидазой - энзимом, способствующим проникновению вируса в клетку хозяина, и гемагглютинином - белком, вызывающим агглютинацию эритроцитов некоторых животных [6,10]. По рибонуклеопротеидному антигену различают три антигенно самостоятельных типа вирусов - серотипы А, В [T. Francis, T. Magill, 1936] и С [R. Taylor, 1947]. Каждый серотип имеет свою антигенную характеристику, которая определяется нуклеопротеинами (NP) и матричными (M) белковыми антигенами. Отличительной особенностью вируса гриппа А является частое изменение антигенной структуры этих поверхностных белков (H-, N- гликопротеидов). Процесс изменчивости гемагглютинина и нейраминидазы протекают независимо друг от друга [7]. Смена одного антигена (чаще гемагглютинина) происходит практически каждые два-три года, тогда как смена двух антигенов - явление весьма редкое (каждые 10-30 лет). В этом случае заболевание вызывается новыми серотипами вируса гриппа, от которых у населения нет иммунитета. Поэтому вирус распространяется с очень высокой скоростью, вызывает заболевание в очень тяжелой форме и поражает одновременно большое количество людей в разных странах - возникает пандемия. Вирус гриппа В подвержен меньшей изменчивости и редко вызывает эпидемии. Вирус гриппа С характеризуется постоянной антигенной структурой и вызывает лишь спорадические заболевания [11]. Патогенез Традиционная вирусная цепочка начинается с диких водоплавающих птиц, которые являются резервуаром всех 16 подтипов вирусов гриппа А. Эти птичьи вирусы могут инфицировать домашнюю птицу и других животных (например, свиней). Следует отметить, что на поверхности мембраны клеток свиньи имеются два типа рецепторов, к которым способен прикрепляться вирус гриппа: один - птичий вариант, а другой - человеческий. Поэтому свинья может стать промежуточным хозяином как птичьего, так и человеческого вируса гриппа. Когда два вируса - человеческий и птичий - инфицируют одни и те же клетки, потомство этих вирусов наследует наборы РНК-сегментов обоих вирусов. И в результате их взаимопроникновения (реассортации) иногда рождается третья высокопатогенная особь вируса, способная преодолевать межвидовые барьеры и передаваться человеку [7]. Восприимчивость к гриппу всеобщая. Самый распространенный путь передачи инфекции - воздушно-капельный - при кашле, разговоре, чихании. Также возможен (хотя и более редок) и бытовой путь передачи - например, заражение через предметы обихода. Вирусы гриппа - облигатные внутриклеточные паразиты. Входными воротами для гриппозной инфекции являются клетки мерцательного эпителия носа, трахеи, бронхов. Попадая на слизистые оболочки верхних дыхательных путей, вирус гриппа преодолевает слизистый барьер благодаря своей нейраминидазной активности, при помощи гемагглютинина прикрепляется к клетке, разрушает клеточную мембрану слизистой и проникает внутрь клетки хозяина. Затем вирусная РНК проникает в клеточное ядро, начинается репликация вирусной РНК и сборка вирусных частиц. Новые вирусы накапливаются в цитоплазме, пораженные клетки подвергаются дегенерации, некрозу и отторжению. Вирионы высвобождаются, одновременно происходит разрушение (лизис) пораженной клетки. Из мест первичной локализации вирус гриппа вместе с продуктами полураспада деградированных эпителиальных клеток попадает в кровь, оказывая общетоксическое и аллергизирующее воздействия. Уже в инкубационном периоде развивается вирусемия, которая клинически проявляется токсическим действием на нервную и сосудистую системы. Активация вирусом всей системы протеолиза и повреждение клеток эндотелия капилляров и прекапилляров приводит к замедлению кровотока, повышению проницаемости сосудистой стенки, вызывает развитие стазов, плазмо- и геморрагий. Из-за нарушения микроциркуляции возникают гемодинамические расстройства в различных органах и системах - явления энцефалопатии, отека мозга, сегментарный или распространенный отек легких, циркуляторные нарушения в сосудах брыжейки, что обусловливает абдоминальный синдром. Общетоксическое действие вируса гриппа вызывает подавление как клеточного, так и гуморального иммунитета, что наряду с устранением защитной функции поверхностного эпителия и депрессии местных факторов иммунной защиты способствует активизации бактериальной сапрофитной флоры дыхательных путей. В иммунитете против гриппа в начале заболевания ведущую роль играет интерферон, синтез которого резко возрастает сразу после инфицирования, а также секреторные иммуноглобулины класса А, которые избирательно адсорбируются на поверхность клеток мерцательного эпителия [3,6,11]. Однако скорость репликации вируса значительно опережает эффективную концентрацию интерферона. Начиная с 5-7 дня болезни, в крови появляются вируснейтрализующие, комплементсвязывающие и другие антитела к гемагглютинину и нейраминидазе. Титр этих антител быстро нарастает, достигая максимума через 2-3 недели от начала заболевания; затем напряженность гуморального иммунитета постепенно снижается. После перенесенного гриппа формируется стойкий типо- и штаммо-специфический иммунитет. Повторные заболевания обусловлены заражением новым серовариантом вируса гриппа. Клиническая картина Инкубационный период очень короткий - от нескольких часов до 2 суток при гриппе А и до 3-4 суток при гриппе В, что обусловлено исключительно высокой скоростью размножения вирусов. Тяжесть заболевания варьирует от легких до тяжелых гипертоксических форм. Тяжесть определяется степенью выраженности общей интоксикации (гипертермии, неврологических симптомов, геморрагического синдрома, нарушением циркуляции). Типичная гриппозная инфекция начинается обычно с резкого подъема температуры тела (38°С - 40°С), которая сопровождается ознобом, головокружением, болями в мышцах, головной болью и общей слабостью. Температура достигает максимума к концу первых - началу вторых суток болезни. К этому времени все симптомы гриппа максимально выражены. Выделений из носа, как правило, нет, больные жалуются на чувство сухости в носу и глотке. Появляется сухой, напряженный кашель, сопровождающийся болью за грудиной. Длительность лихорадочного периода - 3-5 дней, общая длительность заболевания 7-10 дней. С падением температуры состояние значительно улучшается, однако еще в течение 2-3 недель могут сохраняться явления постинфекционной астении, особенно у пожилых и ослабленных больных. При тяжелых формах гриппа температура тела повышается до 40-40,5°С, резко выражена интоксикация: затемненное сознание, бред, галлюцинации, рвота, кратковременные судороги. В результате токсического повреждения капилляров уже в первые дни от начала болезни (1-2 день) развивается сосудистый коллапс, возникает отек мозга, геморрагический отек легких, заканчивающийся геморрагической пневмонией (первичная гриппозная пневмония). Исследования иммунопатогенеза гриппа убедительно доказали, что грипп, как и многие другие вирусные инфекции, грубо вмешивается в сбалансированную систему цитокинов, поражая хелперно-супрессорное звено клеточного иммунитета [3]. Обусловленное гриппом снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводит к обострению многих хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений. Наиболее частыми из них являются катаральные или гнойные отиты, синуситы, гнойный лагинготрахеобронхит, вторичная очаговая или сегментарная пневмонии, миокардит [6]. Осложнения со стороны центральной нервной системы - менингит, менингоэнцефалит, энцефалит, реже невралгии, полирадикулоневриты - возникают на высоте гриппозной интоксикации и чаще у детей младнего возраста [11]. Основные средства терапии и профилактики Постоянно увеличивающийся арсенал средств, используемый при гриппе, отличается разнообразием и охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс. В этом арсенале - химиопрепараты этиотропного действия, средства патогенетической, симптоматической (противокашлевые и отхаркивающие средства, антигистаминные, НПВП) и иммунокорригирующей терапии [2,3,9]. Химиотерапевтические средства обладают прямым антивирусным эффектом, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов, и представлены тремя основными группами препаратов: блокаторы М2-каналов; ингибиторы нейраминидазы и ингибиторы протеаз (табл. 2). Ремантадин применяется для профилактики и лечения гриппа А в период эпидемий, оказывает антитоксическое действие при гриппе В. На сегодняшний день является самым распространенным препаратом этиотропного действия. Антивирусный эффект ремантадина реализуется путем ингибирования мембранного синтеза протеина М2 вируса гриппа А; при этом нарушается процесс репродукции и сборки полноценных вирионов. Препарат также угнетает выход вирусных частиц из клетки. В основе антитоксического действия ремантадина лежит его способность предотвращать развитие капилляротоксикоза. Однако высокая токсичность и быстрое развитие устойчивости вирусов гриппа к римантадину существенно ограничивают его применение. Препарат альгирем представляет собой комплекс ремантадина, фиксированного к полимеру (альгинату натрия). Так как альгирем - это полимерный препарат, его фармакологические свойства значительно изменены по сравнению с ремантадином. Входящий в его состав низкомолекулярный модифицированный альгинат натрия способствует усилению антитоксической активности препарата и лучшей переносимости препарата. Применение препарата при гриппозной инфекции способствует сокращению лихорадочного периода, уменьшению интоксикационного синдрома, нормализации функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Показана эффективность применения альгирема с целью экстренной профилактики [9]. Антигриппин - комбинированный препарат, который является этиотропным и одновременно симптоматическим средством для лечения гриппа и других ОРВИ. Благодаря своим составляющим (парацетамол, аскорбиновая кислота, кальция глюконат, ремантадин, рутин, лоратадин) обладает противовирусным, интерфероногенным, жаропонижающим, противовоспалительным, обезболивающим, антигистаминным, ангиопротекторным действием. Препарат арбидол оказывает ингибирующее воздействие на вирусы гриппа А и В, стимулирует фагоцитоз и антителообразование, а также обладает интерферониндуцирующей активностью и иммуномодулирующими свойствами, предупреждает развитие постгриппозных осложнений, снижает частоту обост