Глюкованс – идеальный комбинированный

препарат для лечения сахарного диабета 2 типа Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. В настоящее время заболеваемость сахарным диабетом 2 типа (СД 2) очень высока и продолжает угрожающе расти, являясь одной из главных причин высокого уровня смертности населения, а затраты на лечение и профилактику этой болезни составляют в мире внушительную долю всех расходов на здравоохранение. Около 85–95% сахарного диабета составляют больные СД 2 типа. Медицинская и социальная значимость СД 2 типа определяется прежде всего его тяжелыми сосудистыми и неврологическими осложнениями, которые приводят к ранней инвалидизации и высокой смертности, сокращением продолжительности и ухудшением качества жизни [1,17,21]. Наличие СД 2 типа увеличивает в 2–5 раз риск развития ишемической болезни сердца и в 3 раза риск сердечно–сосудистой смертности относительно общей популяции [13,18,19]. В ряде исследований было продемонстрировано, что у больных СД 2 риск возникновения инсульта повышен в 2–3 раза, хронической почечной недостаточности – в 15–20 раз, а слепоты – в 10–20 раз [4,8,11]. Кроме того, риск развития хронической сердечной недостаточности у больных СД 2 в 2,5 раза выше, чем у лиц без СД [15]. Cахарный диабет 2 типа характеризуется прогрессирующим нарушением функции b–клеток поджелудочной железы на фоне развития инсулинорезистентности [4,8]. При манифестации СД 2 секреция инсулина снижается на 50%, чувствительность к инсулину – на 70% [13]. В настоящее время известно более 40 различных состояний, при которых формируется инсулинорезистентность той или иной степени. Инсулинорезистентность сопутствует стрессам, инфекциям, уменьшению физической активности, пожилому возрасту, приему алкоголя, ожирению и многим другим состояниям [13]. Вместе с тем нарушение секреции инсулина в результате секреторного дефекта b–клеток поджелудочной железы встречается исключительно при СД 2. Одним из ранних патофизиологических дефектов секреторной функции b–клеток при сахарном диабете 2 типа является нарушение ранней фазы секреции инсулина, ограничивающей подъем гипергликемии в постпрандиальный период. Ранняя фаза прандиального ответа инсулина вызывает подавление эндогенной продукции глюкозы печенью, контролирует дальнейший рост гликемии, подавляет липолиз и секрецию глюкагона, а также повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы. При сахарном диабете 2 типа секреция инсулина недостаточна по отношению к нарастающей гипергликемии. Наибольшая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем возникает после приема пищи. Другим важным патофизиологическим механизмом является инсулинорезистентность периферических тканей – печени, мышечной и жировой тканей. Инсулинорезистентность печени сопровождается снижением синтеза гликогена, активизацией гликогенолиза и глюконеогенеза. Физиологическая реакция печени на гиперинсулинемию заключается в снижении продукции глюкозы. Длительное время инсулинорезистентность компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией. В дальнейшем этот механизм утрачивается и печень избыточно продуцирует глюкозу, что приводит к гипергликемии натощак. При СД 2 продукция эндогенной глюкозы печенью продолжается, несмотря на пищевую нагрузку, и в сочетании с относительной недостаточностью выброса инсулина приводит также к постпрандиальной гипергликемии. Традиционный подход к лечению СД 2 типа Обычный подход к лечению СД 2 включает диету и физические нагрузки, изменение поведения, фармакотерапию, обучение больных, а также профилактику и лечение осложнений [1,4,20]. При неудаче терапии, проводимой на любом этапе прогрессирования СД 2, важно своевременно проводить ее коррекцию и выбирать наиболее оптимальный вариант. На любом этапе развития необходимо добиваться изменения образа жизни: соблюдение правильного питания, снижение и контроль за массой тела, увеличение физической активности, прекращение курения. Современные принципы лечения СД 2 типа Современные рекомендации по лечению СД 2 построены на следующих принципах: при избыточном весе – низкокалорийное питание с исключением легкоусвояемых углеводов, доля жиров в суточном рационе не должна превышать 30%, а насыщенные жиры должны составлять не более 1/3 от всего потребляемого жира. Снижение потребления холестерина (менее 300 мг в сутки), употребление продуктов с высоким содержанием пищевых волокон, сокращение приема алкоголя (менее 30 г в сутки). Для лучшей мотивации больных следует избегать жестких ограничений в диете. Хороший эффект оказывает регулярная физическая нагрузка (например, ходьба в течение 1 часа, интенсивность которой увеличивается постепенно во избежание нежелательных последствий), безопасная и эффективная с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента. Четко установлена способность регулярных физических упражнений снижать риск осложнений сахарного диабета путем повышения чувствительности к инсулину [2]. Однако нефармакологические методы лечения СД 2 обеспечивают достижение и поддержание целевых показателей гликемии в течение 1 года после установления диагноза не более чем у 5–10% пациентов [4,17]. Следующим этапом лечения СД 2 при неэффективности предшествующей терапии является лечение одним из пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Фармакотерапия должна воздействовать на основные патофизиологические нарушения, присущие СД 2: дисфункция b–клеток и инсулинорезистентность [8,14]. Монотерапия одним из ПССП имеет положительные результаты непродолжительное время и обычно эффективна в первые 5–6 лет заболевания, а в дальнейшем возникает необходимость комбинации из двух и более препаратов с различным механизмом действия. Так, результаты UKPDS показали, что через 3 года от начала лечения только у 50% больных на фоне терапии диетой и монотерапии ПССП достигается уровень HbA1c менее 7%, а спустя 9 лет только 25% достигают такой цели [9]. В дальнейшем для достижения компенсации СД появляется необходимость назначения комбинированной терапии. В клинической практике применяются комбинации из препаратов разных групп, которые дополняют друг друга по механизму действия. В сравнении с монотерапией ПССП комбинированная фармакотерапия способна снизить содержание HbA1с на 2–2,5% (табл. 1) [4]. Одним из основополагающих принципов фармакотерапии СД 2 с учетом его прогрессирующей природы является регулярная оценка ее эффективности. В настоящее время известно, что хороший гликемический контроль снижает риск развития и прогрессирования осложнений при СД 2 [3,15,19]. В современной клинической практике терапии СД 2 используются следующие группы лекарственных препаратов: Производные сульфонилмочевины Бигуаниды Прандиальные регуляторы гликемии Тиазолидиндионы Ингибиторы a–глюкозидазы Комбинированные препараты Инсулин Препараты сульфонилмочевины Эти препараты относятся к секретогенам инсулина. Механизм действия препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) основан на их способности стимулировать образование и секрецию эндогенного инсулина b–клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы [4,8,9]. Среди ПСМ второй генерации в настоящее время широко используются глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид. Известно, что ПСМ характеризуются различной силой стимулирующего влияния на секрецию инсулина, что обусловлено особенностями связывания с рецепторами b–клеток (АТФ–зависимыми калиевыми каналами) за счет разной химической структуры молекулы. Периферическое действие ПСМ имеет вторичную природу. Это действие обусловлено повышением инсулинемии и снижением глюкозотоксичности, что вызывает улучшение утилизации глюкозы тканями и угнетение продукции глюкозы печенью. При едином механизме действия каждый из препаратов сульфонилмочевины имеет свои особенности фармококинетики и фармакодинамики и ряд дополнительных фармакологических свойств, которые необходимо учитывать, проводя лечение больных СД 2 [5,9]. ПСМ связываются со специфическими белками–рецепторами на клеточной мембране b–клеток и стимулируют секрецию инсулина путем закрытия калиевых каналов и, как следствие этого, открытия кальциевых каналов. В дальнейшем значительно увеличивается приток кальция внутрь b–клеток, в которых его накопление запускает секрецию инсулина. ПСМ связываются на клеточной мембране b–клетки с сульфонилмочевинным рецептором, молекулярная масса которого составляет 149 кДА. Исключением является глимепирид, связывающийся с субъединицей этого рецептора с меньшей молекулярной массой (65 кДА). ПСМ не оказывают клинически значимого эффекта в отношении повышенной гепатической продукции глюкозы и инсулинорезистентности. Наиболее эффективным препаратом из ПСМ является глибенкламид, который используется в клинической практике около 40 лет. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в два неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно–кишечный тракт. Глибенкламид обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всех ПСМ и производится в виде двух форм: немикронизированной и микронизированной. Немикронизированная форма глибенкламида является препаратом выбора в лечении больных СД 2 при неэффективности других ПСМ. Для достижения оптимального эффекта препарата необходим постепенный подбор наиболее эффективной (и при этом минимальной) дозировки. Длительность сахароснижающего эффекта всех форм глибенкламида составляет 24 часа. Биодоступность этой формы глибенкламида составляет всего 24%–69% и максимальная концентрация в крови достигается через 4–6 часов после приема. Суточная доза составляет 2,5–20 мг, которую назначают в 2 приема за 30–40 мин до еды. Глибенкламид обладает максимальным сродством к АТФ–зависимым K+–каналам b–клеток, поэтому оказывает выраженный сахароснижающий эффект. В ряде случаев такой эффект может явиться причиной гипогликемии в ночное время, в случае из–за пропуска очередного приема пищи, недостаточного количества пищи или неадекватности физических нагрузок, что наиболее опасно у лиц пожилого и старческого возраста. Более частое возникновение гипогликемических эпизодов отмечено у больных СД 2 типа, получавших глибенкламид, в сравнении с больными, которые получали другие ПСМ (глимепирид, гликлазид) [7]. Гипогликемии, как явные, так и скрытые, могут возникать при неправильном назначении препарата (неадекватно большие дозы, использовании режима приема 3 раза в сутки). В результате у больного повышается аппетит, увеличивается масса тела и нарастает инсулинорезистентность. Но состояние компенсации сахарного диабета не достигается, что ошибочно оценивается врачом как неэффективность лечения – и вновь увеличивается суточная доза препарата. Несмотря на известные факторы риска гипогликемий, ПСМ длительного действия продолжают достаточно широко использоваться, в основном из–за их высокой сахароснижающей активности. Эпизоды гипогликемии чаще встречаются у больных пожилого и старческого возраста в результате нарушения режима приема препаратов в связи с ухудшением памяти. Как показывает практика, пожилые больные часто не помнят, принимали ли они лекарство от диабета в утренние или вечерние часы, а потому перед ужином или завтраком принимают дозу в 2 раза больше рекомендованной, не увеличивая при этом количество потребляемых углеводов, что часто провоцирует гипогликемию. Микронизированные формы глибенкламида характеризуются значительно большей биодоступностью и эффективностью по сравнению с немикронизированной формой, несмотря на употребление в меньшей дозе. Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин. после растворения и быстрое всасывание, поэтому рекомендуется принимать непосредственно перед приемом пищи. Максимальная концентрация микронизированных форм глибенкламида достигается через 1,7 часа (1,75 мг) и 2,5 ч (3,5 мг). Бигуаниды Единственным препаратом из группы бигуанидов, разрешенным к применению, является метформин [3]. Одно из существенных преимуществ метоформина по сравнению с другими ПССП: он препятствует увеличени