Эффективность и переносимость

препарата Кардиостатин® у пациентов с умеренной гиперлипидемией Малышев П.П., Каминная В.И., Кухарчук В.В. Введение Атеросклероз и ассоциированные с ним сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин заболеваемости и смертности в промышленно развитых странах и ежегодно отнимают больше жизней, чем все формы рака. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), являющаяся самым распространенным и серьезным последствием атеросклероза, согласно статистическим данным послужила причиной свыше 6% госпитализаций в России в 1999 г. В настоящее время смертность населения от ИБС в наиболее трудоспособных возрастных группах составляет 45,7 на 100 тыс. населения в возрасте 35–39 лет, 95,1 на 100 тыс. в группе 40–44 лет, 171,0 на 100 тыс. в возрасте 45–49 лет, причем в 6 раз выше среди мужчин. Если учесть, что абсолютные показатели общей смертности от ССЗ в России в 6–8 раз превышают таковые в странах Европы, где большое внимание уделяется профилактике заболеваний и их своевременной диагностике, становится ясно, насколько актуальны вопросы профилактики ССЗ в нашей стране. Одним из основных факторов риска развития ССЗ является гиперлипопротеинемия (ГЛП), которая выявляется более чем у 27% взрослого населения России, причем на диспансерном учете по поводу нарушений липидного обмена состоит всего лишь 1,3% таких пациентов. Необходимо учитывать, что многие больные с ССЗ имеют ту или иную степень инвалидности, нуждаются в постоянной адекватной терапии, во время обострения заболеваний требуют срочной госпитализации, а нередко и последующей реабилитации. Все это существенно увеличивает нагрузку на Фонды государственного социального и обязательного медицинского страхования. Расходы на лечение ССЗ и их осложнений ложатся тяжелым бременем на системы здравоохранения, социального обеспечения, пациентов и их родственников. Поэтому в обеспечении многих пациентов недорогими и качественными лекарствами может существенно помочь использование генерических препаратов, особенно у малообеспеченных слоев населения. В настоящее время наиболее эффективными холестеринснижающими препаратами являются ингибиторы ГМГ КоА–редуктазы (статины). В длительных рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях, проведенных на больших группах пациентов, прием статинов сопровождался достоверным снижением смертности от ИБС, частоты внезапной смерти, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, потребности в операциях аорто–коронарного шунтирования (АКШ), чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), а также общей смертности [1–3]. Согласно мета–анализам крупных исследований эффективности ингибиторов ГМГ КоА–редуктазы доказана клиническая эффективность статинов (ловастатина и др.) как во вторичной, так и в первичной профилактике ИБС. Эти препараты рекомендуется назначать также лицам без ИБС, но с сочетанием нескольких факторов риска [4]. Экономическая эффективность длительного применения статинов во вторичной профилактике считается неоспоримой. Однако высокая стоимость оригинальных препаратов этой группы (при низких целевых уровнях ХС ЛПНП и, соответственно, необходимости применения статинов в более высокой дозе) затрудняет их использование всеми слоями населения даже в экономически развитых странах. Наиболее привлекательным с точки зрения доступности для пациента в такой ситуации становится препарат, обладающий, при сохранении высокого качества, соответствующего всем международным требованиям, лучшими ценовыми характеристиками. Именно таким требованиям в настоящее время отвечают генерические препараты, в том числе и российского производства, применению которых в последнее время уделяется большое внимание. Целью настоящего исследования было изучить эффективность и безопасность Кардиостатина® (ловастатина) (фармацевтическое объединение ЗАО «Макиз–Фарма», Россия) у пациентов с первичной ГЛП IIа и IIб типов. Пациенты и методы Исследование было организовано как открытое нерандомизированное изучение применения препарата у пациентов с умеренной ГЛП. В исследование было включено 30 пациентов (15 мужчин и 15 женщин) с первичной ГЛП IIа и IIб типов по классификации ВОЗ, которые полностью соответствовали приведенным ниже критериям включения и не имели противопоказаний к назначению статинов. Критерии включения пациентов в программу: документированная ИБС, в том числе перенесенный инфаркт миокарда, ЧКВ и АКШ (не менее чем за 2 месяца до включения в исследование); отсутствие липидснижающей терапии и соблюдение гиполипидемической диеты в течение 2–х месяцев до включения в исследование; уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови более 3,0 ммоль/л на момент скрининга; подписание пациентами информированного согласия на участие в программе. Пациенты не включались в Программу, если: уровень общего ХС сыворотки крови составлял более 8 ммоль/л, или уровень триглицеридов (ТГ) – выше 4,5 ммоль/л; ГЛП носила вторичный характер; у пациентов были выявлены заболевания печени в активной стадии или повышение активности печеночных ферментов (более 2 раз от верхней границы нормы), почечная недостаточность, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) (более чем в 5 раз от верхней границы нормы), инфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний, тяжелая травма, хирургические вмешательства в период менее 2 месяцев до начала программы, аллергические или другие побочные реакции при приеме статинов в анамнезе, порфирия. В исследовании также не принимали участия беременные и кормящие женщины, а также пациенты, принимающие следующие препараты: фибраты, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, варфарин, кетоконазол или итраконазол (для исключения возможного взаимодействия этих препаратов с тестируемым лекарственным средством). Пациентам были даны рекомендации по соблюдению диеты с низким содержанием жира. Доза Кардиостатина® подбиралась индивидуально с интервалом в 6 нед., начиная с 20 мг один раз в сутки. Критерием очередного 2–кратного увеличения суточной дозы препарата являлось недостижение в процессе терапии целевого уровня ХС ЛПНП (в рамках данного исследования <2,6 ммоль/л). Максимальной дозой Кардиостатина® считалась доза 80 мг/сут. Средний возраст включенных в исследование пациентов составил 58±13 лет. Среди этих больных ИБС была диагностирована у 17 (57%), включая 14 (47%), перенесших инфаркт миокарда (во всех случаях более, чем за 6 месяцев до начала исследования), и по 1 пациенту с ранее перенесенной операцией АКШ и ЧКВ. У 15 (50%) пациентов, включенных в исследование, отмечалась стенокардия напряжения, у 17 (57%) – артериальная гипертония (гипертоническая болезнь 2 стадии). Более чем у половины включенных в исследование пациентов отмечался отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС или ГЛП. Пять больных никогда не курили, а 4 продолжали курить во время исследования. Среди включенных в исследование больных у 8 был хронический некалькулезный холецистит, у 4–х – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и у 3–х – хронический гастрит. Мочекаменной болезнью страдали 3 пациента. Аутоимунный тиреоидит с узлообразованием (в состоянии эутиреоза) отмечался у 3–х пациентов, 2 больных страдали бронхиальной астмой, 1 – подагрой. Все вышеперечисленные сопутствующие заболевания в момент назначения Кардиостатина были в стадии ремиссии. В течение всего периода исследования больные продолжали прием антиангинальных и/или гипотензивных препаратов, а также ацетилсалициловой кислоты, назначенных по поводу ИБС и/или АГ. Дозировки всех этих лекарственных средств на протяжении всего периода исследования не изменялись. В течение всего периода исследования осуществлялся клинико–лабораторный контроль за состоянием больных, который включал в себя биохимическое исследование сыворотки крови (определение уровня общего ХС, ТГ, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминтрансферазы (АЛТ), КФК, щелочной фосфатазы (ЩФ)); осмотр, включая измерение АД, пульса, веса; регистрацию текущей медикаментозной терапии и опрос о возможных побочных действиях Кардиостатина. Статистический анализ проводился с использованием пакета компьютерных программ Statistiсa 5,5, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовался парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Различия считались достоверными при р<0,05. Результаты представлены в виде М±SD (M – среднее, SD – стандартное отклонение). Результаты исследования Дозировка Кардиостатина® В течение исследования 5 пациентов выбыло, т.о., завершили протокол 25 больных, из них 10 (40%) на дозе Кардиостатина 20 мг/сут., 9 (36%) – на дозе 40 мг/сут. и 6 (24%) – на дозе 80 мг/сут. Влияние Кардиостатина® на уровень липидов Прием Кардиостатина® в дозах 20–80 мг/сут. сопровождался существенным достоверным снижением уровней общего ХС и ХС ЛПНП сыворотки, а также снижением индекса атерогенности (ИА), рассчитанного как общий ХС/ХС ЛПНП (рис. 1). Подгрупповой анализ показал, что при завершении исследования целевой уровень ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л) был достигнут у 50% (5) больных, принимавших Кардиостатин® в дозе 20 мг/сут., у 78% (7) пациентов на дозе 40 мг/сут. и у 67% (4) больных на дозе 80 мг/сут. Таким образом, во всей группе пациентов, получавших Кардиостатин®, целевого уровня ХС ЛПНП удалось достичь почти у 2/3 больных (64%). При завершении исследования, независимо от конечной дозы Кардиостатина®, средние уровни ХС ЛПНП внутри всех 3–х групп пациентов соответствовали целевому (рис. 2). При оценке влияния препарата в различных дозах на уровень ТГ и ХС ЛПНП сыворотки наиболее выраженный триглицеридснижающий эффект (21,9%) и наибольшее повышение уровня ХС ЛПНП (на 4,6%) отмечались при приеме препарата в дозе 40 мг/сут., однако эти изменения не достигали статистической значимости. Переносимость препарата Переносимость Кардиостатина® на протяжении всего исследования была хорошей. Двое из 5 пациентов прекратили исследование без объяснения причин, у остальных больных [3] отмечались следующие изменения. Один пациент с возможным заболеванием кожи отмечал усиление кожного зуда при приеме Кардиостатина®, у 1 больного возникли повторные приступы желчной колики и еще у 1 пациента с предшествовавшей умеренной гиперферментемией выявлено повышение трансаминаз до уровня, препятствующего продолжению участия в протоколе. Влияние терапии Кардиостатином на лабораторные показатели Из 28 больных, получавших Кардиостатин®, только у 1 пациента отмечалось повышение уровня АСТ и АЛТ (более чем в 2 раза). В среднем активность ферментов печени (АСТ, АЛТ, КФК, ЩФ) оставалась в пределах нормы на протяжении всего периода исследования. В течение всего периода исследования не было отмечено отклонений от нормальных значений таких биохимических показателей крови, как глюкоза, креатинин, общий билирубин. Клинические критерии В течение 18 недель лечения клинически значимых или статистически достоверных изменений ЧСС, показателей артериального давления, массы тела у больных, получавших Кардиостатин® в дозе 20, 40 и 80 мг/сут., не наблюдалось. Не было отмечено также ухудшения субъективного самочувствия и клинического состояния пациентов. Обсуждение Комитеты экспертов в Европе и в США определили так называемые «целевые» уровни ХС ЛПНП, достижения которых необходимо добиваться при лечении больных ИБС. В Европе предложена цифра 3,0 ммоль/л (115 мг/дл), причем она одинакова для вторичной и первичной профилактики, в США рекомендован несколько более низкий целевой уровень ХС ЛПНП – 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) [4]. Всероссийское Научное общество кардиологов в качестве оптимальных рекомендует уровень ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л для больных с ССЗ и <3,0 ммоль/л для лиц без ССЗ, но с высоким риском их развития [5]. Этот уровень ХС ЛПНП является главной целью гиполипидемической терапии, при проведении которой в настоящее время наиболее часто используют статины. Одним из наиболее изученных препаратов этого класса является ловастатин. В данном и