Эффективность и переносимость Трилептала (окскарбазепина) при эпилепсии

Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Гатауллина С.Х., Петрухин А.С. Исход болезни при эпилепсии зависит от многих причин. К основным факторам, определяющим прогноз данного заболевания, относятся: форма эпилепсии, характер приступов, возраст дебюта заболевания, наличие структурных изменений в головном мозге, а также своевременность и адекватность терапии, проводимой антиэпилептическими препаратами (АЭП) [21]. В каждом конкретном случае заболевание может заканчиваться полным выздоровлением (например, при идиопатических фокальных формах эпилепсии), глубокой инвалидизацией (при симптоматических фокальных формах эпилепсии, эпилептических энцефалопатиях) или фатальным исходом (при прогрессирующем миоклонусе - эпилепсии с тельцами Лафора, ранней миоклонической энцефалопатии). При большинстве форм эпилепсии, за исключением доброкачественных и абсолютно неизлечимых форм, правильно подобранная терапия может существенно улучшить прогноз заболевания и повысить качество жизни пациентов даже в условиях неполного контроля приступов. В одних случаях ремиссия в конечном итоге сохраняется после отмены АЭП и речь идет о полном выздоровлении пациентов, в других - поддержание ремиссии возможно только на фоне постоянного приема препаратов. Основные требования, предъявляемые к современным АЭП - максимум терапевтической эффективности и широкий спектр действия при минимуме побочных эффектов (ПЭ) [2]. В настоящее время старые АЭП применяются все реже: фенобарбитал вследствие тяжелых ПЭ, а отечественный дифенин из-за малой эффективности. Вальпроаты, оставаясь базовыми препаратами в педиатрической эпилептологии, нередко приводят к ряду серьезных ПЭ [8,14] и оказывают выраженное тератогенное воздействие [10]. Хорошо зарекомендовали себя в лечении эпилепсии у детей и взрослых препараты карбамазепина. Особенно удобны пролонгированные формы. Вместе с тем метаболит карбамазепина (эпоксид) является достаточно активным и токсичным химическим соединением, предопределяющим некоторые побочные эффекты при передозировке препарата [3]. Новый препарат, синтезированный на основе карбамазепина - окскарбазепин (Трилептал, Novartis), во многом лишен ПЭ своего предшественника. Механизм действия окскарбазепина связан с блокадой потенциал-зависимых натриевых и кальциевых каналов, что приводит к стабилизации мембран нейронов, ингибированию нейрональных разрядов и оказывает мощное противосудорожное действие [1,11,20]. Пик концентрации препарата достигается в среднем через 4,5 ч после однократного перорального приема. Период полураспада составляет 8-10 часов, связываемость с белками плазмы крови - около 40%. Терапевтический уровень препарата в плазме крови составляет 10-35 мкг/мл. Препарат выводится преимущественно почками. Рекомендуемые дозы у взрослых составляют 1200-2400 мг/сут., у детей 20-40 мг/кг/сут. двукратно, реже в 3 приема [4]. Рекомендована медленная титрация дозы с достижением минимальной поддерживающей не менее чем за 14 дней. Целью нашего исследования было изучение эффективности окскарбазепина (Трилептал, Novartis) в лечении эпилепсии, а также анализ частоты и характера побочных эффектов. Под нашим наблюдением находились 30 больных эпилепсией (16 мужчин и 14 женщин), получавших Трилептал в течение 6 мес. и более. Возраст больных составлял от 5 мес. до 25 лет (средний - 12,5 лет). В исследовании преобладали дети до 18 лет - 87%. Симптоматические и предположительно симптоматические формы эпилепсии составили основную группу - 29 пациентов, и у 1 больного была диагностирована идиопатическая эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами. Трилептал назначался в комбинированной терапии при недостаточной эффективности предыдущих АЭП (28 пациентов) или в виде монотерапии (2 пациента). Клиническая эффективность оценивалась по влиянию препарата на частоту приступов: полная ремиссия; урежение приступов более чем на 50%; недостаточная эффективность (менее 50%) или отсутствие эффекта; учащение приступов (аггравация). Анализировалась частота и характер ПЭ. В конце исследования определялся параметр «удержания на терапии»: количество пациентов, продолжавших принимать Трилептал после 6 мес. терапии и количество больных, прекративших прием вследствие различных причин. Результаты исследования Симптоматическая (17 больных) и предположительно симптоматическая (12 пациентов) формы эпилепсии доминировали в исследовании. Лишь у 1 пациента была диагностирована идиопатическая эпилепсия с генерализованными судорожными приступами. Также преобладали пациенты с частыми полиморфными приступами, резистентными к базовым АЭП. Основными типами приступов у обследованных больных были асимметричные тонические аксиальные, диалептические и вторично-генерализованные пароксизмы. Дозы Трилептала варьировали от 225 до 2100 мг/сут., что составляло 15-44 мг/кг/сут. В 28 случаях препарат назначался в комбинированной терапии при добавлении, главным образом, к вальпроатам или топирамату. У всех пациентов проводилась медленная титрация дозы с постепенным увеличением в течение 4-7 недель. Эффективность и переносимость терапии Трилепталом оценивались спустя 6 мес. и более от начала приема препарата. Максимальный катамнез составлял 1,5 года. В ходе исследования были получены следующие результаты: клиническая ремиссия - 4 пациента (13,3%); достоверное урежение частоты приступов - 21 (70%); отсутствие эффекта или незначительная эффективность - 3 (10%); аггравация приступов - 2 (6,7%). Наибольшая эффективность Трилептала была констатирована при диалептических и аутомоторных приступах в рамках височной эпилепсии, а также при фокальных моторных и вторично-генерализованных судорожных приступах. В меньшей степени Трилептал был эффективен при гипермоторных и тонических аксиальных приступах. У 1 пациентки с идиопатической генерализованной эпилепсией препарат полностью купировал генерализованные судорожные приступы (катамнез 1,5 года). В данном случае Трилептал назначался в качестве монотерапии в дозе 1200 мг/сут. (15 мг/кг/сут.) вместо натрия вальпроата, на фоне приема которого возникло выраженное ожирение и опсоменоррея. Особо следует отметить эффективность Трилептала у 7 пациентов в возрасте от 5 до 14 мес. с приступами в виде асимметричных инфантильных спазмов (синдром Веста, мимикрирующий симптоматическую фокальную эпилепсию). У всех пациентов данной группы добавление Трилептала приводило к существенному урежению спазмов, переводу их из серийных в единичные и абортивные. В 1 случае отмечалась полная клиническая (но не электрическая) ремиссия в течение 8 мес. Дозировки препарата варьировали от 18 до 44 мг/кг/сут. Наименьший эффект Трилептала был получен у больных с псевдогенерализованными приступами: фокальный эпилептический миоклонус, негативный миоклонус, атипичные абсансы. Данный тип приступов наблюдался преимущественно при лобной эпилепсии с наличием феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Именно в этой группе пациентов было констатировано 2 случая аггравации приступов: негативного миоклонуса и атипичных абсансов, что потребовало отмены препарата. В результате исследования отмечена хорошая переносимость Трилептала у большинства пациентов. Побочные эффекты, с высокой вероятностью связанные с назначением препарата, наблюдались у 6 больных (20%). Констатировались следующие ПЭ: сонливость (2), двоение в глазах (2), раздражительность (1), бессонница (1). Следует отметить, что в 5 из 6 случаев ПЭ возникали в период титрования дозы и исчезали в течение 3-8 недель. Диплопия у двух пациентов возникала в условиях постепенной замены препаратов карбамазепина на Трилептал, когда больные в течение некоторого времени принимали эти препараты одновременно. Лишь в 1 случае (3,3% из общей группы) выраженная раздражительность в сочетании с низкой эффективностью препарата послужила поводом к отмене Трилептала. В результате анализа параметра «удержания на терапии» были получены следующие результаты: спустя 6 мес. продолжали прием Трилептала 24 пациента (80%), прекратили прием препарата соответственно 6 (20%). Причинами отказа от приема препарата (со стороны пациента, его семьи или лечащего врача) были: учащение приступов (2), низкая эффективность (2), побочные эффекты (1), материальные трудности (1). Обсуждение В результате исследования положительный эффект Трилептала в лечении эпилепсии был отмечен в 83% случаев. Побочные эффекты наблюдались у 20% больных, однако отмена препарата потребовалась лишь в 1 случае. Параметр «удержания на терапии» составил 80%. В настоящее время в большом количестве серьезных исследований в мире доказана высокая клиническая эффективность и относительная безопасность применения Трилептала при лечении эпилепсии [1,3-7,11-13]. В обзорной статье Schmidt & Elger [16] сообщают о 21 публикации по применению Трилептала у 2191 больного эпилепсией. Показана высокая эффективность и хорошая переносимость Трилептала в дозах 600-2400 мг/сут. (30-46 мг/кг/сут.), как базового препарата при эпилепсии у детей, подростков и взрослых. Препарат рекомендован в качестве базового (в том числе как стартовая монотерапия) при симптоматических фокальных формах эпилепсии с простыми парциальными, сложными парциальными и вторично-генерализованными приступами. Наше исследование показало высокую эффективность (урежение приступов во всех случаях) при инфантильных спазмах в рамках симптоматической фокальной эпилепсии у детей первого года жизни. Northam и соавт. [13] также продемонстрировали перспективность применения Трилептала при фокальных эпилептических приступах у детей младшего возраста (средний - 20,4 мес.) и отметили хорошую переносимость препарата в данной возрастной категории. Glauser и соавт. [9] провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по эффективности окскарбазепина в качестве дополнительной терапии эпилепсии у детей. В данное многоцентровое исследование было включено 267 детей в возрасте от 3 до 17 лет с резистентными парциальными эпилептическими приступами (138 получали окскарбазепин и 129 - плацебо). Доза препарата варьировала от 6 до 51 мг/кг/сут. (средняя - 31,4 мг/кг/сут.). Была показана достоверно высокая эффективность окскарбазепина при лечении фокальной эпилепсии по сравнению с плацебо. Добавление окскарбазепина привело к полной ремиссии у 4% больных (плацебо - у 1%) и снижению частоты приступов более чем на 50% - у 41% (плацебо - у 22%). Эффективность препарата отмечена как при простых и сложных парциальных приступах, так и при вторично-генерализованных судорожных и не зависела от пола и возраста пациентов. Спустя 28 дней от начала терапии окскарбазепином общая частота приступов у больных снизилась на 35% (плацебо - на 9%). Еще более обнадеживающие результаты представлены в публикации Serdaroglu и соавт. [17]. Авторы анализировали эффективность окскарбазепина при монотерапии у 42 детей (средний возраст - 11,9 лет) при симптоматической фокальной эпилепсии и эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами. Препарат назначался в дозе от 10 до 45 мг/кг/сут. (с медленной титрацией). Спустя 6 мес. от начала терапии полная ремиссия приступов была констатирована у 87,5% больных: 91,7% при генерализованной эпилепсии и 81,2% при фокальной. В нашем исследовании Трилептал назначался лишь 1 пациенту с идиопатической генерализованной эпилепсией; при этом была достигнута полная ремиссия приступов. Очевидно, что применение Трилептала может быть перспективно при эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами в тех случаях, когда вальпроаты или топирамат недостаточно эффективны или приводят к развитию ПЭ. Одно из первых исследований по результатам применения Трилептала при различных формах эпилепсии у подростков и взрослых было выполнено Van Parys & Meinardi [19] на голландской когорте пациентов. Подавляющее большинство больных до назначения окскарбазепина получали карбамазепин с неудовлетворительным результатом. Среди 253 пациентов, находившихся на лечении Трилепталом, клиническая ремиссия была констатирована в 8% случаев и существенное урежение приступов -