Эффективность и безопасность лизиноприла

Цветкова О.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) широко вошли в клиническую практику с середины 80-х годов XX века. Их фармакологическое действие обусловлено влиянием на функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Ингибиторы АПФ обладают высокой избирательностью действия: они подавляют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, не взаимодействуя напрямую с другими компонентами ренин-ангиотензиновой системы. При этом ингибиторы АПФ обладают необходимой структурой, позволяющей им взаимодействовать с атомом цинка в молекуле ангиотензинпревращающего фермента [2]. Лизиноприл (Диротон) - один из наиболее известных и хорошо изученных препаратов этой группы, считающийся препаратом-прототипом. Как и у других препаратов, основной механизм действия основан на блокировании активного цинк-содержащего домена ангиотензинпревращающего фермента, что вызывает снижение синтеза ангиотензина II и снижение активности ренин-ангиотензиновой системы в целом. Этот эффект определяет основные показания к назначению иАПФ. Эти препараты применяются при тех состояниях, в патогенезе которых может играть роль активация РААС. Основными показаниями, таким образом, могут быть артериальная гипертония и сердечная недостаточность. Кроме того, иАПФ повышают концентрацию брадикиниа, а он стимулирует синтез простагландинов. Брадикинин и простагландины могут вносить определенный вклад в эффекты иАПФ. В химической структуре лизиноприла присутствует карбоксильная группа, которая и связывает цинк-содержащий домен АПФ. В отличие от большинства иАПФ лизиноприл не является пролекарством. Всасываясь в ЖКТ, он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям и выводится в неизмененном виде почками. Препарат обладает достаточно вариабельной биодоступностью - от 6 до 60%. Лизиноприл не липофилен и практически не связывается с белками плазмы. Его действие начинается через час после приема внутрь, пик эффекта развивается через 4-6 часов, а продолжительность действия достигает 24 часов, что обеспечивает удобный режим назначения - однократно в сутки. Сегодня препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензиновой системы, играют ведущую роль в борьбе с основной причиной смертности - сердечно-сосудистыми заболеваниями. Артериальную гипертонию (АГ) называют «тихим убийцей», поскольку она часто протекает бессимптомно, но играет важную роль в развитии различных заболеваний, приводящих к смерти. Для лечения артериальной гипертонии лизиноприл применяется давно, и в настоящее время накоплено множество данных, подтверждающих хорошую эффективность лизиноприла по сравнению с другими иАПФ и гипотензивными препаратами других групп. Прямое сравнение эффективности двух иАПФ - эналаприла и лизиноприла - было проведено с использованием для контроля эффективности терапии мониторирования АД. В качестве целевого АД был принят уровень 140/90 мм рт.ст., и доза обоих препаратов титровалась до достижения этого уровня АД. При необходимости добавлялся гидрохлоротиазид. Оба препарата достоверно снижали артериальное давление, но более выраженным был эффект лизиноприла. Средние дозы препаратов в конце исследования были в одной группе 18 мг эналаприла и 8 мг гидрохлоротиазида, во второй группе - 17 мг лизиноприла и 6 мг гидрохлоротиазида. Оказалось, что при одинаковом режиме назначения (однократно в сутки) лизиноприл обладает большей продолжительностью действия. Безопасность препаратов была сравнимой [14]. Исследование, проведенное у 367 больных с мягкой и умеренной АГ при прямом сравнении эффективности эналаприла и лизиноприла, показало, что лизиноприл в дозе 10-40 мг в сутки более эффективен, чем эналаприл в дозе 5-20 мг в сутки [17]. Проводилось прямое сравнение эффективности лизиноприла и квинаприла. В исследование было включено 50 больных с мягкой и умеренной АГ. Терапия продолжалась два месяца. Контроль эффективности гипотензивной терапии проводился с помощью мониторирования АД. Исследование показало, что лизиноприл лучше снижает как систолическое, так и диастолическое АД. Оба препарата не вызывали достоверных изменений липидного спектра крови и уровня гликемии [21]. В сравнительно небольшом исследовании (65 больных с ДАД 95-115 мм рт.ст.) сравнивалась эффективность и переносимость лизиноприла и b-блокатора небиволола. Лизиноприл назначался в дозе 20 мг один раз в сутки, небиволол - 5 мг один раз в сутки. Оба препарата вызывали достоверное снижение АД и хорошо переносились больными [24]. Целью кооперативного исследования, проведенного в Дании, была сравнительная оценка эффективности и переносимости лизиноприла и фелодипина у больных с АГ 1 и 2 степени. Всего в исследование было включено 219 больных, которые рандомизировались для приема фелодипина в дозе 5-10 мг или лизиноприла в дозе 10-20 мг в сутки. В целом лизиноприл в такой дозировке оказался более эффективен, чем фелодипин. В подгруппе пожилых больных оба препарата были одинаково эффективны. Лизиноприл несколько лучше переносился больными. Основными побочными эффектами были головокружение, слабость и сухой кашель. У фелодипина наиболее частыми побочными эффектами были периферические отеки [16]. Лизиноприл превзошел по эффективности фелодипин при лечении АГ 1 и 2 степени. В норвежском многоцентровом исследовании была изучена гипотензивная эффективность, переносимость и влияние этих двух препаратов на качество жизни у 828 больных с мягкой и умеренной АГ. Средняя доза лизиноприла в конце исследования составила 18,8, нифедипина - 37,4 мг в сутки. Лизиноприл был более эффективен в отношении снижения систолического и диастолического давления, лучше переносился больными, меньше была частота побочных эффектов. Оба препарата одинаково хорошо влияли на качество жизни больных [22]. Сравнение эффективности лизиноприла и агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина проводилось у женщин с метаболическим синдромом. Лизиноприл назначался в дозе 10 мг, рилменидин - в дозе 1 мг в сутки. При этом оба препарата одинаково снижали АД. При лечении этими препаратами отмечалась тенденция к нормализации уровня липидов крови и снижению уровня глюкозы крови [11]. В исследовании TROPHY с использованием суточного мониторирования АД сравнивали гипотензивную эффективность лизиноприла и диуретика гидрохлоротиазида. В исследование были включены 124 больных с АГ и ожирением. Лизиноприл назначался в дозах 10-40 мг, гидрохлоротиазид - 12,5-50 мг в сутки. Продолжительность лечения составила 12 недель. Оба препарата достоверно снижали АД, степень снижения систолического АД была одинаковой, а диастолическое АД в большей степени снижалось в группе лизиноприла. У мужчин лизиноприл, как правило, был более эффективен, чем гидрохлоротиазид, у женщин препараты были одинаково эффективны. У больных негроидной расы более эффективным был диуретик, у белых - ингибитор АПФ. При разделении больных в группы по типу циркадного ритма АД оказалось, что нон-дипперы отвечают одинаково на терапию обоими препаратами, а у дипперов лизиноприл более эффективен [26]. Было проведено исследование для сравнения эффективности лизиноприла и блокатора рецепторов ангиотензина II - телмисартана (БАР): 32 нелеченых ранее больных с АГ были рандомизированы для перекрестного лечения 80 мг телмисартана или 20 мг лизиноприла в сутки. Эффективность ингибитора АПФ и БАР оказалась одинаковой как по данным обычных офисных измерений АД, так и по данным суточного мониторирования АД [25]. В другом исследовании (122 больных с АГ 1 степени) была показана одинаковая гипотензивная эффективность лизиноприла, БАР - лозартана и амлодипина. Как и ожидалось, амлодипин чаще других препаратов вызывал периферические отеки, а лизиноприл - сухой кашель [27]. У больных с тяжелой АГ было проведено сравнение эффективности фиксированных комбинаций кандесартана и лизиноприла с гидрохлоротиазидом. В исследование включались больные, у которых уровень ДАД 95-115 мм рт.ст. сохранялся, несмотря на предшествующую гипотензивную терапию. Продолжительность лечения составила 26 недель. Комбинацию 8 мг кандесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида в сутки получали 237 больных, 10 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида - 116 больных. Оказалось, что обе комбинации обладают одинаковой эффективностью в отношении диастолического артериального давления. Как и ожидалось, при применении лизиноприла была выявлена несколько большая частота побочных эффектов (сухой кашель) [20]. В исследовании CALM II (Long-Term Dual Blockade With Candesartan and Lisinopril in Hypertensive Patients With Diabetes) было изучено влияние комбинированной терапии кандесартаном и лизиноприлом с монотерапией высокими дозами лизиноприла на уровень систолического АД у больных с АГ и СД. Дизайн исследования был двойной слепой с двумя группами активной терапии. Больные рандомизировались для приема лизиноприла в дозе 40 мг или комбинации лизиноприла 20 мг и кандесартана 16 мг в сутки. Срок наблюдения составил 12 месяцев. Эффективность терапии оценивалась по данным суточного мониторирования АД. В исследование были включены 75 больных с АГ и СД с систолическим АД 120-160 мм рт.ст. на фоне лечения лизиноприлом в дозе 20 мг, по крайней мере, в течение месяца. Достоверных различий между комбинированной терапией и терапией лизиноприлом по влиянию на уровень АД не было. Комбинация лизиноприла и кандесартана достоверно лучше снижала АД в дневное время. АД в ночные часы и средние значения АД за сутки не различались [10]. Лизиноприл продемонстрировал сравнимую эффективность с блокатором рецепторов ангиотензина II - валсартаном. В крупное рандомизированное исследование PREVAIL (Еhe Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril study) было включено 1213 пациентов с АГ 1-3 степени (САД 160-220 мм рт.ст. и ДАД 95-110 мм рт.ст.). Больные рандомизировались для приема валсартана в дозе 160 мг или лизиноприла 20 мг в сутки. Через четыре недели при недостаточной эффективности к терапии добавлялся гидрохлоротиазид. Общая продолжительность лечения составила 16 недель. Полностью курс лечения закончили 1100 больных; 51 больной из группы валсартана и 62 больных из группы лизиноприла прекратили лечение из-за побочных эффектов терапии. Снижение артериального давления оказалось идентичным в обеих группах лечения - 31,2/15,9 мм рт.ст. и 31,4/15,9 мм рт.ст. соответственно. Как и ожидалось, в группе лизиноприла была выше частота такого побочного явления, как сухой кашель (7,2% против 1,0%) [20]. Осложнения, связанные с тяжелой АГ, известны давно, однако только в последние 30 лет врачи стали лечить больных с умеренно повышенным АД с целью профилактики осложнений. Распространенность АГ составляет 15-25%, а у лиц старше 65 лет она превышает 50% [19]. Наличие повышенных цифр АД, особенно систолического, связано с повышенным риском ИБС, инсультов, сердечной и почечной недостаточности. У пациентов с АГ выявлено повышение общей смертности в 2-5 раз, а смертности от сердечно-сосудистых заболеваний - в 2-3 раза [1]. Поэтому выработка тактики лечения АГ является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии. Большое количество гипотензивных препаратов различных групп создает определенные трудности при выборе оптимального медикамента для коррекции АД. Особенно сложен выбор гипотензивного препарата у пожилых больных в связи с наличием множественной сопутствующей патологии и особенностями фармакодинамики лекарственных препаратов. Поэтому заслуживают внимания данные многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, охватывающих результаты обследования и лечения многих сотен и тысяч пациентов. Изучение влияния длительной медикаментозной коррекции АГ различными группами гипотензивных препаратов (хлорталидон, амлодипин, лизиноприл, доксазозин) на смертность от ИБС и частоту инфарктов миокарда у пожилых пациентов являлось целью исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [13], результаты которого опубликованы в 2002 г. В исследовании ALLHAT 15255 больных получали хлорталидон в дозе