Эффективность и безопасность Симбикорта 80/4,5 мкг, используемого в режиме гибкого дозирования у детей в возрасте от 6 до 12 лет, страдающих бронхиальной астмой

Макарова И.В., Разумовская Т.Н., Лазарева С.Г., Жиглинская О.В. За последние годы накопилось много данных, свидетельствующих, что b2-агонисты длительного действия в сочетании со средними и низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) более эффективны при бронхиальной астме (БА) средней тяжести и тяжелой, чем высокие дозы иГКС [1,2]. В педиатрической практике использование комбинированных препаратов, содержащих иГКС и b2-агонисты длительного действия, в качестве альтернативы иГКС в терапии астмы средней тяжести приводит к более быстрому достижению контроля над симптомами заболевания, достижению нормального качества жизни ребенка, устранению постнагрузочного бронхоспазма [3,4]. В настоящее время в России зарегистрированы два комбинированных препарата: Серетид (фармацевтическая компания Glaxo Smith Kline) и Симбикорт–турбухалер (фармацевтическая компания AstraZeneca). Серетид выпускается в ингаляторе Мультидиск в дозах 50 мкг сальметерола на 100, 250 или 500 мкг флутиказона (50/100; 50/250; 50/500) и в форме аэрозоля. Симбикорт содержит b2-агонист длительного действия - формотерол и иГКС - будесонид. Препарат выпускается в порошковом ингаляторе Турбухалер в двух дозировках: 160 мкг или 80 мкг будесонида на 4,5 мкг формотерола (160/4,5; 80/4,5). Формотерол отличается от сальметерола быстрым началом действия [5,6]. Эффект наступает через 1-3 мин. и продолжается до 10-12 часов. При применении комбинированных препаратов встает вопрос о том, допустим ли дополнительный прием препарата при возникновении симптомов астмы или обострения заболевания, возможна ли гибкость дозирования комбинированных препаратов? При применении Серетида для увеличения при необходимости дозы иГКС следует использовать отдельно дополнительный ингалятор, т.к. у сальметерола кривая «доза-ответ» при дозах свыше 50 мкг относительно плоская [7], т.е. увеличение дозы сальметерола не приводит к улучшению бронхопроходимости. Применяя Симбикорт–турбухалер, можно варьировать дозу, используя от 1 до 4 ингаляций два раза в сутки. Общие суточные дозы будесонида и формотерола при 8 ингаляциях Симбикорта Турбухалера 160/4,5 в сутки не превышают максимальных суточных доз, разрешенных к применению у взрослых и детей старше 12 лет [3]. Гибкое дозирование при проведении поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом позволяет значительно улучшить контроль астмы, уменьшить число обострений при снижении объема терапии по сравнению со значительно более высокими фиксированными дозами будесонида и формотерола [8]. Кроме того, использование будесонида/формотерола в режиме гибкого дозирования приводит к меньшим затратам на лечение, чем в режиме фиксированного дозирования [9]. В сравнительном рандомизированном двойном слепом с открытой фазой в параллельных группах исследовании эффективности и безопасности гибкого дозирования будесонида/формотерола в сравнении с фиксированными дозами будесонида/формотерола или сальметерола/флутиказона, включавшем 658 пациентов старше 12 лет, было показано, что будесонид/формотерол в режиме гибкого дозирования поддерживающей терапии хорошо переносится и обеспечивает более эффективный контроль БА, чем традиционная терапия фиксированными дозами будесонида/формотерола или сальметерола/флутиказона [10]. Целью настоящего исследования было изучение эффективности и безопасности Симбикорта 80/4,5 мкг в режиме гибкого дозирования у детей в возрасте от 6 до 12 лет, имеющих астму средней степени тяжести и тяжелую. Работа проходила в четырех амбулаторных аллергоцентрах. Исследование проводили высококвалифицированные врачи-аллергологи со стажем более 15 лет, имеющие опыт в научно-исследовательской деятельности. В исследовании приняли участие 35 детей в возрасте от 6 до 12 лет с верифицированным диагнозом БА и длительностью заболевания не менее 1 года. До включения в исследование дети могли получать кромоны либо иГКС в дозе не более 500 мкг/сут. по беклометазону и короткодействующие b2-агонисты и/или теофиллины по потребности. Критериями включения в исследование являлись показатели ОФВ1 на момент скрининга не менее 60% от возрастной нормы и обратимости обструкции не менее 12% после применения сальбутамола. Критериями исключения являлись: • Известная или предполагаемая чувствительность к будесониду или лактозе. • Любая клинически значимая патология, кроме БА, аллергического ринита и других аллергических заболеваний. •Использование пролонгированных b2-агонистов и комбинированных препаратов менее чем за 1 месяц до включения в исследование. • Использование системных ГКС в течение 3 месяцев, предшествующих включению в исследование. Требования к сопутствующей терапии • На протяжении всего исследования пациенты не должны получать никакой сопутствующей терапии для лечения БА, кроме короткодействующих b2-агонистов. • Не разрешен прием антигистаминных препаратов, кроме однократного приема при обострении аллергического заболевания. • Для лечения аллергического ринита разрешено применение только кромогликата натрия в виде дозированного спрея. Дизайн исследования Исследование включало два периода - вводный (2 недели) и лечебный (12 недель). В течение вводного периода дети могли получать базисную терапию кромонами или иГКС в дозе не более 500 мкг/сут. по беклометазону. Для снятия симптомов астмы допускался прием короткодействующих b2-агонистов. В течение лечебного периода дети получали Симбикорт 80/4,5 мкг по 2 вдоха 2 раза в день в течение 1 месяца (стартовая терапия). Затем пациенты переходили на прием Симбикорта 80/4,5 мкг по 1 вдоху 2 раза в день в течение 2-х месяцев (поддерживающая терапия). Применение режима гибкого дозирования Симбикорта в данном исследовании предусматривало: уменьшение дозы Симбикорта при переходе на поддерживающую терапию; увеличение дозы Симбикорта при ухудшении состояния пациента (рис. 1). Ухудшение состояния определялось как два последовательных дня требующих использования короткодействующих b2-агонистов для облегчения симптомов БА более 2-х раз в день или наличие пробуждения из-за астмы, а также снижение показателя ПСВ ниже 80% от нормы. Исследование предусматривало 7 визитов. Визит 0 - скрининг Визит 1 - через 2 недели. Рандомизация. Начало лечение Симбикортом 80/4,5 мкг. Визит 2 - через 2 недели от начала лечения. Визит 3 - через 4 недели от начала лечения. Снижение дозы Симбикорта 80/4,5 мкг - по 1 дозе 2 раза в день. Визит 4 - через 2 недели от визита 3. При необходимости - коррекция дозы Симбикорта. Визит 5 - через 2 недели от визита 4. При необходимости - коррекция дозы Симбикорта. Визит 6 - через 4 недели от визита 5. Окончание исследования. В течение всего исследования пациенты вели дневник наблюдения, в котором ежедневно утром (состояние за ночь) и вечером (состояние за день) отмечались симптомы астмы в баллах (0-4 балла), показатели ПСВ, потребность в короткодействующих b2-агонистах, изменение дозы Симбикорта. Для оценки выраженности симптомов астмы использовали четырехбалльную шкалу (табл. 1). На визитах 1, 3, 6 проводилось исследование функции внешнего дыхания (ФВД) исходно и через 15 минут после применения короткодействующего b2-агониста. Все перечисленные показатели для оценки симптомов астмы, потребность в короткодействующих b2-агонистах и показатели функции внешнего дыхания рассчитывали как средние в группе за прошедший период. Для статистического анализа полученных данных использовали критерий Стьюдента. Результаты и обсуждение В исследование было скринировано 40 пациентов, 35 из них были рандомизированы. 5 пациентов были исключены из исследования из-за несоответствия критериям включения по показателям ОФВ1 и/или по обратимости обструкции после пробы с b2-агонистом. В течение лечебного периода под наблюдением находилось 35 детей в возрасте от 6 до 12 лет. У 33 детей астма была средней степени тяжести, у 2 детей - тяжелой. В течение вводного периода 18 детей получали иГКС и 17 детей кромоны (6 из них Интал, 11 детей - Тайлед). Сопутствующих аллергологических заболеваний не имели только 9 из 35 детей. 19 детей имели аллергический ринит; 4 - атопический дерматит и 3 - поллиноз. В таблице 2 представлены клинико-функциональные показатели до и во время лечения Симбикортом. На визите 1, до начала лечения Симбикортом, выраженность симптомов астмы оценена следующим образом: у 8 пациентов - 1 балл; у 26 - 2 балла; у 1-3 балла. При осмотре у всех пациентов фиксировался синдром бронхиальной обструкции. Во вводном периоде у всех пациентов проявления астмы требовали применения короткодействующих b2-агонистов. У 26 детей симптомы астмы возникали ночью, из них 9 детям требовались повторные ингаляции b2-агонистов. У 30 детей симптомы возникали днем, требовались повторные ингаляции b2-агонистов. У 15 из них потребность в b2-агонистах фиксировалась от 3 до 6 раз за день, у 5 детей - более 10 раз в сутки. Средний балл ночных симптомов в группе за вводный период (В 1) составил 0,9; дневных симптомов - 1.0. Среднее число суток без симптомов астмы за неделю во вводном периоде составило 1,65 дня. Потребность в b2-агонистах за сутки - 1,98 доз. Показатели ФВД были существенно снижены. Показатель среднесуточной величины ПСВ в группе составил только 63,74% от нормы (желтая зона). Показатель суточной лабильности бронхов оказался достаточно высок и составил 20,21%. Показатель ОФВ1 в группе в день рандомизации составил только 81,8% от нормы. Прирост показателя ОФВ1 после пробы с b2-агонистом оказался значительным, что доказывает наличие бронхоспазма, и составил 17,6%. Таким образом, все 35 пациентов до начала лечения Симбикортом имели нестабильное состояние и находились в периоде обострения астмы. Уже через 2 недели лечения Симбикортом 80/4,5 мкг по 2 ингаляции 2 раза в день состояние пациентов значительно улучшилось. У 6 из 35 детей симптомы астмы не возникали; потребности в применении b2-агонистов ночью не испытывали 23 ребенка, днем - 18 детей. Средний балл ночных и дневных симптомов БА снизился до 0,3 балла. Число суток без симптомов астмы за неделю увеличилось до 4,45 дней; потребность в b2-агонистах за сутки снизилась до 0,38 дозы. Показатель среднесуточной ПСВ увеличился до 82,27% (нижняя часть зеленой зоны), показатель суточной лабильности бронхов снизился до 1,89%. Через 1 месяц от начала лечения (визит 3) Симбикортом (стартовая доза) симптомы астмы изчезли у 19 (54,3%) детей; b2-агонисты короткого действия не использовал 31 пациент. В ночные часы использовал b2-агонисты короткого действия один пациент; днем - 3 пациента. Существенная положительная динамика по всем показателям прослеживается в группе в целом по сравнению с визитом 1. Достоверно снизился средний балл ночных и дневных симптомов астмы и составил 0,1. Число суток без симптомов астмы также достоверно увеличилось и составило 6,1 за неделю. Потребность в b2-агонистах продолжала снижаться и составила 0,05 дозы в сутки. Показатели ФВД продолжали улучшаться. Показатель средне-суточной ПСВ составил 85,88% от нормы. Проба с b2-агонистом на визите 3 была отрицательной у большинства пациентов. Процент прироста в среднем в группе составил - 5,8%. Улучшение всех оцениваемых показателей на визите 3 в сравнении с визитом 1 были статистически достоверным. На визите 3 согласно протоколу доза Симбикорта 80/4,5 была снижена до 1 ингаляции 2 раза в день у 34 пациентов. Один пациент продолжил прием Симбикорта 80/4,5 в той же суточной дозе по 2 ингаляции 2 раза в день до визита 4, т.к. у него сохранялись симптомы астмы в ночные часы, но они не требовали использования короткодействующих b2-агонистов. На визите 4 доза Симбикорта у этого пациента была снижена. Через 2 недели после уменьшения суточной дозы (визит 4) все пациенты были осмотрены. За прошедший период средние баллы ночных и дневных симптомов астмы, число суток без симптомов астмы не изменились. Показатели ПСВ и лабильности бронхов не ухудшились. Несколько увеличился показатель потребности в короткодействующих b2-агонистах за