Эффективность блокаторов медленных

кальциевых каналов в лечении артериальной гипертензии Максимов М.Л., Стародубцев А.К., Светый Л.И. Способность блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) расслаблять гладкую мускулатуру стенок артерий мышечного типа и артериол и таким образом уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) послужила основанием для широкого использования этих препаратов при артериальной гипертензии. Кроме того, БМКК обладают рядом эффектов, которые оказываются весьма полезными при артериальной гипертензии [1,7,8,26]: БМКК способствуют обратному развитию гипертрофии левого желудочка, которая является независимым фактором риска возникновения сердечной недостаточности, ИБС, нарушений ритма сердца. БМКК – производные фенилалкиламина обладают нефропротекторным эффектом и таким образом замедляют и приостанавливают поражение почек при артериальной гипертензии. БМКК не обладают отрицательными метаболическими эффектами. Кроме того, производные фенилалкиламина снижают атерогенность плазмы крови и улучшают толерантность к глюкозе. Это уменьшает воздействие этих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и тем самым снижается общий риск. Доказана способность БМКК уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертензией, которая по современным представлениям является серьезным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Так, Islim и соавт. (2001) показали, что амлодипин через 20 недель терапии в дозе 5-10 мг приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки. При этом существенных изменений размеров полостей сердца, фракции выброса левого желудочка не отмечено [22]. По силе гипотензивного действия БМКК не отличаются от других основных групп антигипертензивных препаратов (диуретики, b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, b-адреноблокаторы). Отличительная особенность гипотензивного эффекта БМКК – его дозозависимость: чем выше доза БМКК, тем сильнее гипотензивный эффект [1,7]. Блокаторы медленных кальциевых каналов при артериальной гипертензии – данные доказательной медицины Исследования последних лет показали, что длительно действующие дигидропиридиновые производные (амлодипин, лацидипин, фелодипин и нитрендипин) являются препаратами выбора при лечении АГ в пожилом возрасте, особенно изолированной систолической АГ. Антагонисты кальция показаны при сочетании АГ и стенокардии. Установлено, что у больных после перенесенного инфаркта миокарда без нарушения сократительной функции верапамил и дилтиазем могут оказывать благоприятное влияние на прогноз. Препараты этих же групп БМКК оказывают антиаритмическое действие у больных с предсердной тахикардией и мерцательной аритмией. Значительно расширяет возможности применения БМКК их нейтральное влияние на метаболические показатели (углеводный, липидный и другие виды обменов) [2,18,25]. Благодаря своей высокой эффективности и хорошей переносимости БМКК в течение двух десятилетий широко использовались при лечении артериальной гипертензии. Но в середине 90-х годов XX века появились сомнения в безопасности длительного применения БМКК. Так, в двух проспективных исследованиях MIDAS и GLANT было обнаружено, что при лечении дигидропиридиновыми БМКК сердечно-сосудистые осложнения развиваются у больных гипертонической болезнью чаще, чем при лечении тиазидными диуретиками или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [7,25]. Ретроспективные исследования типа «случай-контроль» также показали, что относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений или смерти у больных гипертонической болезнью при лечении БМКК (и в особенности нифедипином) значительно выше, чем при лечении диуретиками или b-адреноблокаторами. Дальнейший анализ, однако, показал, что повышенный риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений связан лишь с применением короткодействующих нифедипинов. Так, по расчетам Н. Jick и соавт., относительный риск развития инфаркта миокарда у больных гипертонической болезнью при лечении короткодействующими нифедипинами несколько выше, чем при лечении b-адреноблокаторами. В то же время применение БМКК длительного действия не приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при использовании b-адреноблокаторов. M. Alderman и соавт. обнаружили, что лишь БМКК короткого действия достоверно повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, тогда как при использовании препаратов длительного действия риск не выше, чем при применении b-адреноблокаторов (табл. 1). Данные ретроспективных исследований о безопасности БМКК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования ТОМНS, в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных БМКК длительного действия амлодипином, диуретиком, b-адреноблокатором и ингибитором АПФ (12,2% против 11,0%; 7,6% и 11,1% соответственно) [7]. В многоцентровом клиническом исследовании Systolic hypertension in Europe (1997) была продемонстрирована способность дигидропиридинового БМКК со средней продолжительностью антигипертензивного эффекта нитрендипина предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных пожилого возраста (60 лет и старше) с изолированной систолической гипертензией (систолическое АД не менее 160 мм рт. ст.) при диастолическом АД ниже 95 мм рт. ст. [8]. Основные итоги крупномасштабных длительных клинических исследований Vacs (1993, 1996), STOP-2 (1999), NORDIL (2000) и INSIGHT (2000) являются доказательством полной безопасности различных представителей класса БМКК (дилтиазема и нифедипина в новых лекарственных формах) и, по меньшей мере, такой же эффективности прогноза больных АГ, как и при лечении диуретиками («золотой» стандарт) или b-адреноблокаторами при неизменно лучшей переносимости в плане метаболических нарушений [2,8]. В исследовании PREVENT (1999) отмечалось достоверное замедление прогрессирования атеросклеротического процесса в каротидных артериях у больных, получающих лечение амлодипином в течение 3 лет, по сравнению с группой плацебо [2]. По результатам данного исследования частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, внезапная смерть, реваскуляризация миокарда и др.) у больных АГ, которые дополнительно получали амлодипин, была в среднем на 31% ниже, чем в группе сравнения. В двойном слепом исследовании PRESERVE (1999) показано, что лечение нифедипином SR сопровождается той же степенью регресса левожелудочковой гипертрофии, что и применение эналаприла. В исследованияx STONE (1996) и NORDIL (2000) продемонстрирована способность пролонгированной лекарственной формы нифедипина (в суточной дозе 10-60 мг) и дилтиазема предотвращать развитие инсульта [21]. Kloner и соавт. (1998) провели мета-анализ 198 исследований, в которых принимали участие больные артериальной гипертензией [1,15]. В клинических исследованиях с амлодипином, в которых участвовало 32920 больных, общая смертность и общее количество инфарктов миокарда оказались 3,0 и 3,3 на 1000 больных соответственно. В то же время при применении нифедипина GITS у больных артериальной гипертензией общая смертность и количество инфарктов миокарда были выше и составили 4,1 и 6,5 на 1000 пациентов соответственно. Результаты мета-анализа Kloner и соавт. (1998), по-видимому, могут свидетельствовать о том, что БМКК III поколения (амлодипин и др.) более эффективно предотращают сердечно-сосудистые осложнения, чем пролонгированные формы нифедипина и другие БМКК (верапамил, дилтиазем) [15]. Однако для подтверждения этого факта необходимо больше данных. Среди БМКК привлекает особое внимание препарат III поколения – амлодипин (Нормодипин). Амлодипин эффективно снижает АД и при сравнении его с другими АК. [16,17]. Так, в исследовании Watts et al. [14] амлодипин снижал АД в большей степени, нежели дилтиазем (форма с контролируемым освобождением). Длительность действия препарата (период полувыведения составляет 35–50 ч) позволяет принимать его 1 раз в сутки, а это существенно способствует приверженности пациентов к лечению. В исследовании АССТ [15] проводилось изучение эффективности амлодипина у лиц различного возраста, пола и расы. Существенно, что препарат был более эффективен у женщин и одинаково эффективен у лиц белой и черной расы. В большом исследовании ALLHAT (2002), где среди 33357 больных (средний возраст 67 лет) было 35% лиц черной расы, 19% белой, 36% страдающих сахарным диабетом, в группах больных, где базовым препаратом был амлодипин, лизиноприл и хлорталидон, спустя 5 лет после лечения достигнутые величины АД были практически одинаковы. Впрочем, результаты этого исследования будут еще долго обсуждаться [9]. Блокаторы медленных кальциевых каналов пролонгированного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, когда интервал между приемами препарата может составлять 48 часов. Было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению антигипертензивного эффекта терапии [9]. В сравнительном исследовании, в котором изучалась возможность развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла, проведенном Zannad F. еt al., было показано, что через 48 часов после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД и показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем у пациентов, получающих периндоприл [10]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом. Место блокаторов медленных кальциевых каналов при лечении артериальной гипертензии По Международным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии ВОЗ (1999) БМКК II и III поколения особенно показаны в качестве базисной антигипертензивной терапии в следующих ситуациях [23]: при изолированной систолической гипертензии у пожилых больных – в тех случаях, когда диуретики противопоказаны, неэффективны или вызывают побочные реакции, рекомендуется применять дигидропиридиновые производные II поколения; после перенесенного инфаркта миокарда – в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы, следует использовать пролонгированные формы верапамила или дилтиазема; у больных с сопутствующей стенокардией – в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы, можно использовать любые БМКК II и III поколения; у больных с диабетической нефропатией – в тех случаях, когда ингибиторы AПФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные реакции, следует назначить БМКК. Эксперты Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по изучению артериальной гипертензии в «Национальных рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии» определяют сходные рекомендации по назначению БМКК при артериальной гипертензии [18]: установленные показания – стенокардия, изолированная систолическая артериальная гипертензия у пожилых (дигидропиридины II и III поколения); возможные показания – мигрень (фенилалкиламины), тахиаритмии (фенилалкиламины), сахарный диабет с протеинурией (фенилалкиламины). БМКК длительного действия (БМКК II и III поколения) могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Если монотерапия не обеспечивает снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст., рекомендуется комбинировать БМКК с ингибиторами АПФ или b-адреноблокаторами. При этом следует помнить, что b-адреноблокаторы можно комбинировать лишь с дигидропиридиновыми БМКК, тогда как комбинации b-адреноблокатора и верапамила, дилтиазема считаются небезопасными. Данные многоцентрового клинического исследования Syst-Eur свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности тройной комбинации – БМКК + ин