Бондронат в лечении

злокачественных новообразований Русаков И.Г., Верещагин Г.В. Проявление способности опухоли к метастазированию свидетельствует о прогрессии болезни и обнаруживается на определенном этапе развития первичной опухоли. Время от возникновения опухоли до появления способности к метастазированию подчиняется законам прогрессии и индивидуально не только для каждого вида опухоли, но и для каждого больного. Некоторые злокачественные опухоли, особенно эпителиальной природы, имеют в качестве «излюбленного» места локализации метастазов костную систему: рак молочной железы, предстательной железы, легкого, почки, щитовидной железы. Современные подходы к лечению метастазов в кости определяются многими параметрами, главными из которых являются локализация и гистологическая форма первичной опухоли [1]. Чаще всего в кости метастазируют рак молочной железы и рак простаты, что может отражать как высокую частоту этой патологии, так и длительность течения этих заболеваний. Вероятно, существуют и другие причины такой предрасположенности опухолей определенной локализации к метастазированию в кости. Из других опухолей, часто метастазирующих в кости, следует отметить рак почки, рак щитовидной железы, рак легкого и множественную миелому. Основные клинические проявления костных метастазов характеризуются тетрадой симптомов: боль, патологические переломы, компрессия спинного мозга и гиперкальциемия, что в значительной степени определяет тяжесть состояния больного, а в ряде случаев является причиной смерти. Раннее выявление и лечение метастазов в костях обеспечивает максимальное повышение качества жизни пациента и его функциональную активность.   Современный подход к противоопухолевому лечению метастазов в костях отличается мультидисциплинарностью, которая включает в себя системную противоопухолевую терапию (химиотерапию, гормональную терапию), облучение и паллиативные хирургические методы лечения [2]. Лечение в большинстве случаев носит паллиативный характер. Основной целью проводимого лечения является уменьшение болевого синдрома, сохранение функциональной активности и, следовательно, улучшение качества жизни. Хирургическое лечение показано для удаления солитарных метастазов в кости и в случае развития компрессии спинного мозга или патологических переломов. Локальная лучевая терапия быстро облегчает болевой синдром у 60–80% больных, но обладает серьезными побочными эффектами, такими как миелосупрессия, что не позволяет проводить ее в ряде случаев, особенно у пациентов с рецидивирующими болями и множественными симптоматическими метастазами. Применение радиоактивного стронция–89 также ассоциировано с выраженным угнетением функции костного мозга. Учитывая все более расширяющиеся показания к проведению химиотерапии у больных раком предстательной железы, миелосупрессия является крайне нежелательной. Несомненные перспективы в паллиативном лечении больных с метастазами в кости (особенно остеолитического характера) открывает использование бисфосфонатов. В общей схеме комплексной противоопухолевой терапии бисфосфонаты представляют новый и отличный от предыдущих подход в терапии. Опухолевые клетки могут секретировать серию костерезорбирующих цитокинов, таких как ПТГ–П (паратиреоидный гормон–ассоциированный белок), интерлейкинов, простагландинов и др, которые стимулируют остеокласты к костной резорбции и создают благоприятные условия для локальной инвазии опухолевых клеток. В результате остеолизиса высвобождаются факторы роста опухоли, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток [1]. Выделяют два основных вида костных метастазов: остеолитические и остеобластические. При остеолитических метастазах (например, при раке почки, миеломной болезни) активность остеокластов, отвечающих за резорбцию костной ткани, резко повышена. В нормальных условиях повышение активности остеокластов компенсируется одновременным увеличением активности остебластов, синтезирующих костную ткань. Однако по непонятным до конца причинам этого не происходит и остеобласты остаются в неактивном состоянии. Это приводит к повышенной резорбции костной ткани. Для рака простаты характерными являются остеобластические поражения. Несмотря на то, что костные метастазы при раке простаты характеризуются повышенным синтезом костной ткани, они также сопряжены с резко выраженной активизацией остеолизиса. В результате нарушения взаимодействия между остеокластами и остеобластами и соответственно нарушения баланса между процессами синтеза и лизиса нарушается нормальный процесс обновления костной ткани, а вокруг опухолевых клеток формируются участки патологической ткани значительно меньшей прочности. Точный механизм формирования остеобластических метастазов до конца не ясен, но предполагается, что опухолевые клетки выделяют биологически активные вещества, стимулирующие остеобласты. Так, например, клетки рака простаты продуцируют целый ряд факторов роста, включающих фактор роста фибробластов (FGF), трансформирующий фактор роста бета–2 (TGF–b–2), паратгормон, ассоциированный протеин (ПТГ–П), эндотелин–1 и др. Данные вещества являются потенциальными медиаторами усиленного синтеза костной ткани остеобластами. Опухолевые клетки также продуцируют целый ряд биологически активных субстанций, включающих ПТГ–П, которые непосредственно или опосредованно положительно влияют на остеолитическую активность остеокластов. В свою очередь, в процессе резорбции остеокласты выделяют несколько растворимых факторов, таких как интерлейкин–6 (ИЛ–6) и TGF–b–2, которые могут стимулировать рост опухолевых клеток. Таким образом, патологический цикл замыкается. Несмотря на усиление остеосинтеза, именно повышенная резорбция костной ткани является патогенетической основой развития гиперкальциемии, болевого синдрома и патологических переломов. Интересно, что уровень резорбции коррелирует с интенсивностью боли и риском развития костных осложнений. Поэтому ключевой целью профилактики и лечения вышеуказанных осложнений является восстановление нормального костного метаболизма путем блокирования избыточного остеолизиса. Следует отметить, что гормональная терапия, проводимая по поводу рака предстательной или молочной железы, самостоятельно может приводить к развитию остеопороза. Установление основных этапов патогенеза костных метастазов послужило основанием для создания препаратов, обладающих способностью оказывать влияние не столько на метаболизм самой опухоли, сколько на костный обмен, нарушенный опухолевым процессом [3]. Подобными свойствами обладают бисфосфонаты. Они явились первыми специфическими средствами для лечения метастазов в кости, представляя собой стабильные аналоги природных неорганических фосфатов. Механизм их действия сложен и до конца не ясен. С одной стороны, бисфосфонаты проникают в костную ткань, концентрируются вокруг остеокластов, создавая при этом высокую концентрацию в лакунах резорбции, захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани со снижением секреции лизосомальных ферментов. Другой эффект бисфосфонатов заключается в апоптозе остеокластов, что подтверждается появлением особых изменений в клетке и структуре ядра. Одновременно отмечается потеря клетками–предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что приводит к уменьшению числа остеокластов. Кроме того, бисфосфонаты действуют на остеобласты и макрофаги в зоне костной резорбции, ингибируя синтез остеокласт–стимулирующих факторов [2]. Бисфосфонаты являются синтетическими органическими аналогами молекулы пирофосфата, обладающими большей стабильностью и устойчивостью к энзиматическому гидролизу остеокластами. После парентерального введения бисфосфонаты транспортируются кровью в места активной перестройки костной ткани, где они прочно связываются с минеральным матриксом кости. В процессе резорбции остеокласты поглощают бисфосфонаты, что приводит к нарушению ряда крайне важных внутриклеточных реакций, регулирующих морфологию, функционирование и выживание остеокластов, а следовательно – к ингибированию процесса резорбции костной ткани. Варианты строения молекулы бисфосфонатов обусловливают их различную активность. Первое поколение бисфосфонатов (этидронат, клодронат и тилудронат) не содержат в своей структуре атомов азота. Данные соединения метаболизируются внутриклеточно остеокластами до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, ибандронат, памидронат, резидронат и золедроновая кислота) обладают уникальной способностью блокировать синтез мевалоната, необходимого для поддержания цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов. Последние являются более сильными ингибиторами активности остеокластов и остеолизиса, чем не содержащие азот соединения. Механизм действия бисфосфонатов заключается в цитостатическом и цитолитическом эффекте по отношению к остеокластам, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью. Азотсодержащие бисфосфонаты, кроме того, обладают способностью препятствовать созреванию остеокластов из клеток предшественников. Бисфосфонаты также ингибируют активность остеокластов опосредованно, модулируя сигналы от остеобластов к остеокластам. Следует отметить, что бисфосфонаты целенаправленно действуют в очагах остеолитической деструкции костей, наблюдаемой при метастатическом поражении скелета, а также метаболических нарушениях (остеопорозе).  Рассмотрим некоторые из основных представителей бисфосфонатов, наиболее часто применяемых в повседневной практике. Представителем первого поколения бисфосфонатов является клондроновая кислота. Из особенностей применения этого препарата следует отметить, что при пероральном приеме отмечается низкая абсорбция из желудочно–кишечного тракта. Не более 1–3% попадает в кровяное русло. Большой проблемой является также взаимодействие с препаратами или продуктами с высоким содержанием кальция (антациды) или другими двухвалентными ионами металлов. Эти вещества, связываясь с клондронатом в желудочно–кишечном тракте, значительно снижают его эффективность. Часто сообщается о желудочно–кишечных осложнениях (дискомфорт, боли в области желудка, диарея, запоры) при приеме препарата внутрь в дозе 1600 мг в сутки. Однако в контролируемых исследованиях частота встречаемости этих побочных явлений не была выше показателей в группе больных, получавших плацебо [4]. Клондронат необходимо вводить медленно (в течение 2–3 часов), так как быстрая инфузия может сопровождаться внутрисосудистым связыванием кальция, что сопряжено с образованием нефротоксических комплексов и может привести к развитию острой почечной недостаточности. Памидроновая кислота – бисфосфонат второго поколения, содержащий в составе своей молекулы один атом азота. Присутствие азота в боковой цепи объясняет механизм действия, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что приводит к их апоптозу [5]. Памидронат рекомендуется применять в дозе 60–90 мг в виде 4–часовой внутривенной инфузии 1 раз в 21 день. Многочисленные исследования показали, что доза в 90 мг позволяет достичь нормокальциемии более чем у 90% пациентов. Несмотря на доказанный дозозависимый эффект, более высокие дозы памидроната не применяются из–за большого числа побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта. Эффективность лечения зависит от ряда факторов. Оказывается, что циркулирующий в крови ПТГ–П влияет на величину ответа, так как стимулирует почечную тубулярную реабсорбцию кальция. Поэтому больные с повышенным уровнем ПТГ–П отвечали на введение памидроната в меньшей степени, чем пациенты, у которых этот белок не был обнаружен. Результаты исследований с клондронатом и памидронатом выявили достоверное снижение частоты проявлений осложнений при пролонгированном применении памидроната и клодроната [6]. Золендроновая кислота – гетероциклический бисфосфонат III поколения, в имидазольном кольце боковой цепочки которого 2 атома азота, расположенных в противоположных позициях. Особенность молекулярного строения опред