Болезнь Альцгеймера:

клиника, патогенез, лечение Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера (БА) – нейродегенеративное заболевание, клинически проявляющееся прогрессирующим слабоумием. Впервые БА описал Алоис Альцгеймер, который в 1907 году представил описание 56–летней женщины с выраженными нарушениями памяти и впоследствии развившимися речевыми и зрительно–пространственными расстройствами. А. Альцгеймер описал также патоморфологические характеристики болезни. Название «болезнь Альцгеймера» было предложено Э. Креппелином в 1909 году. Эпидемиологические исследования показывают, что БА является самой распространенной причиной деменции пожилого возраста. Число пациентов с БА, по данным эпидемиологических исследований, колеблется от 4% в возрасте от 75 лет и старше до 32% в возрасте свыше 90 лет [1]. В течение последних лет, кроме того, отмечается неуклонный рост пациентов с БА, что может быть результатом «постарения» населения планеты. Таким образом, БА является серьезной социальной и медицинской проблемой, и анализ факторов, приводящих к ее развитию, своевременное выявление клинических симптомов болезни и разработка лекарственных препаратов для лечения БА являются одной из наиболее серьезных медицинских задач. Цель настоящей статьи – освещение вопросов патогенеза, клиники и некоторых аспектов лечения данного заболевания. Патогенез БА Исследования патогенеза и патоморфологии БА на сегодняшний момент с большой достоверностью свидетельствуют, что БА, скорее всего, гетерогенна в патогенетическом отношении [2,20]. Основная и наиболее широко обсуждаемая гипотеза базируется на интрацеребральном отложении амилоида. Интрацеребральное отложение патологического амилоидного белка, или бета–амилоид–протеина (АП) [27,28,46], помимо БА, возможно при синдроме Дауна, врожденных церебральных гематомах с амилоидозом типа Dutch и при нормальном старении [16]. АП является нерастворимым дериватом большого трансмембранного гликопротеина, или предшественника амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP) [27,52]. Можно отметить ряд предрасполагающих факторов, приводящих к переходу растворимого АРР в нерастворимый АП. Это, в частности, сдвиг рН межклеточной среды в кислую сторону, недостаточность процессов митохондриального окисления, повышение содержания свободных радикалов. M.D. Smyth и соавт. [44] предполагают, что при БА имеет место снижение активности лизосомальных гидролаз, что, в свою очередь, может быть причиной нарушенной резорбции АП; однако в литературе, посвященной патоморфологии БА, приводятся и противоположные результаты [40]. Фибриллярный амилоид откладывается в стенках церебральных сосудов и в паренхиме головного мозга в виде т.н. «сенильных бляшек». Отложение амилоида приводит к гибели нейронов, находящихся рядом с сенильными бляшками. Одна из гипотез, объясняющих этот феномен – активация АП кальциевых нейрональных каналов, с возрастанием содержания внутриклеточного кальция и развитием свободнорадикального окисления нейрональных мембран [49]. A.J. Anderson и соавт. [5] предполагают, что нейрональная и ненейрональная гибель клеток при БА – результат экспрессии генов–индукторов апоптоза (c–jun) за счет воздействия АРР и АП, что вполне согласуется с активацией NMDA–рецепторов с последующим увеличенным входом Са2+ в клетку и развитием свободнорадикального окисления. Возможно также и прямое токсическое действие амилоида на глиальные структуры. А. McRae и соавт. [36] экспериментально было показано, что при БА макрофаги микроглии активируются в результате предположительно прямого токсического действия амилоида. Эти данные подтверждаются и другими исследователями [32]. Результатом активации микроглии может быть деструкция нейронов. R.B. Banati и соавт. [7] приводят результаты, свидетельствующие о способности активированной микроглии при БА de novo синтезировать АП, что, соответственно, может обеспечить цикличность и прогредиентность патологического процесса. Таким образом, одним из звеньев патогенеза БА может быть развитие иммунного ответа или иммунного воспаления. На продукцию и отложение АП могут, помимо перечисленных выше, оказывать влияние и ряд других факторов. Так, одна из составляющих патогенеза БА – образование патологических форм аполипопротеина Е. По данным ряда исследователей [30,50], вероятность заболевания БА в 18 раз возрастает у лиц, носящих гетеро– или гомозиготные формы аполипопротеина Е е4. Патологическая изоформа аполипопротеина Е е4 участвует в каскаде амилоидного белка, способствуя переходу растворимого предшественника в нерастворимый амилоидный белок. Помимо этого, АРОЕ, являющийся основным церебральным липопротеином и отвечающий за транспорт и выведение липопротеинов, в условиях изоформы e4 вызывает нарушение дендритной и синаптической регенерации, происходящей в норме, и таким образом, даже без участия в каскаде АП приводит к снижению механизмов нормальной регенерации и, соответственно, ускоряет дегенерацию [26]. В настоящее время наличие гомо– или гетерозиготного носительства аполипопротеина e4 считается основным фактором риска развития БА [15]. Важной для развития БА представляется гиперлипидемия. По данным проведенных исследований, гиперлипидемия и изменение липидного спектра, в свою очередь, приводящие к изменению стенок церебральных сосудов, способствуют дальнейшему накоплению АП и прогрессии БА [34]. Другим характерным морфологическим признаком БА являются внутриклеточные интранейрональные сплетения, представляющие собой измененные микротубулы цитоскелета. Основной состав нейрофибриллярных сплетений – гиперфосфорилированный тау–протеин (тау–П). Нейрофибриллярные сплетения не являются в строгом смысле морфологическим критерием БА; их наличие описано при различных церебральных дегенерациях (фронто–темпоральная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич и др.) [25]. Большинство исследователей на настоящий момент отрицают самостоятельную патогенетическую значимость тау–П; скорее всего, нейрофибриллярные сплетения являются следствием массивной и генерализованной смерти клеток мозга [38]. Активно обсуждаются генетические факторы БА. Доказано, что БА является полигенным заболеванием. Так, повышенное образование предшественника амилоидного белка связано с мутацией генов пресенилин 1, пресенилин 2 и мутацией гена, кодирующей предшественник амилоидного белка [22,29]. На сегодняшний день описано более 150 различных мутаций этих генов, связанных с семейными случаями БА. Повышенное отложение АП, помимо этого, связывается с мутацией генов протеолитических ферментов, в норме разрушающих АП [42,45,51]. Интересна роль эстрогенов в развитии БА. Учитывая тот факт, что БА развивается преимущественно у женщин пожилого возраста, предполагается, что эстрогены оказывают протективную роль и предотвращают развитие данного заболевания. Экспериментально показано, что снижение уровня эстрогенов приводит к повышенному накоплению церебрального АП [53]. Патоморфология и клинические проявления БА Основу патоморфологической картины БА составляют церебральный амилоидоз интра– и экстрацеллюлярной (преимущественно околососудистой) локализации, внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, гибель нейронов, морфологически определяемая как апоптоз [2,47], и реактивный астроглиоз. Данные морфологические изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга. Наиболее ранние и грубые изменения локализуются в медиобазальных отделах лобных долей (энторинальная кора), осуществляющих холинергическую медиацию задних отделов головного мозга [13]. В дальнейшем типичные морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдалярного ядра и медиальных отделов височных долей. Характерным для этой стадии, помимо описанных выше изменений, является также снижение числа и плотности нейрональных синапсов в области гиппокапма [8]. Такое распространение патологического процесса, по мнению ряда авторов [9], может быть объяснено высокими энергетическими процессами в этих областях головного мозга, что в условиях митохондриальной дисфункции и нейрональной энергетической недостаточности приводит к наиболее ранней гибели нейронов именно этих отделов головного мозга. Возможно, некоторую роль играет сама холинергическая медиация. M.A. Moran и соавт. [37], опираясь на экспериментальные данные, свидетельствуют, что ацетилтрансфераза и ацетилхолинестераза способны к аккумуляции с АП и тау–П, и, в свою очередь, могут способствовать их агрегации. Таким образом, наиболее раннее отложение АП возможно в областях с повышенной холинергической медиацией. Морфологические изменения, локализующиеся в энторинальной коре, гиппокампе и медиальных отделах височных долей, соответствуют начальным клиническим проявлениям БА (чаще всего легким мнестическим нарушениям) [41]. Наиболее типичным является повышенная забывчивость на текущие события. На начальных стадиях заболевания этот признак может выступать как моносимптом. Следует отметить, что легкие нарушения памяти, однако достоверно более выраженные, чем таковые у сходных по возрасту здоровых людей, развиваются у пациентов с БА еще до развития стадии деменции, в среднем за 6–7 лет [43], на этой «доклинической» стадии уже отмечаются типичные морфологические изменения. Таким образом, БА дебютирует задолго до того момента, когда врачи устанавливают этот диагноз. Попытки выделить доклинические симптомы БА показали, что наряду с повышенной забывчивостью симптомами–сигналами являются прогрессирующее снижение способности к обобщению, пониманию и усвоению прочитанного материала, зрительно–пространственные нарушения, дефицит внимания и нарушение исполнительных функций. Частым ранним симптомом БА являются эмоционально–аффективные расстройства [24], что создает некоторые трудности для постановки правильного диагноза. Так, депрессия клинически проявляется нарушениями памяти, снижением внимания и нейродинамическими расстройствами. Таким образом, трудно определить, являются ли когнитивные нарушения у пациента с депрессией проявлением депрессии или депрессия является следствием осознания наличия когнитивных расстройств. В развитии БА и наличии депрессии есть дополнительная взаимосвязь, поскольку длительное лечение антидепрессантами является фактором риска развития БА. При сочетании когнитивных и эмоционально–эффективных нарушений в пожилом возрасте в алгоритм диагностического поиска всегда следует включать возможность, что данные нарушения могут быть начальной стадией БА. На развернутых стадиях БА в результате холинергической денервации нейрональная гибель и реактивный астроглиоз захватывают ассоциативные зоны височно–теменных и лобных отделов головного мозга. Клинически это проявляется прогрессирующей деменцией. Нарушения памяти значительны, носят первичный характер, то есть их выраженность не зависит от способа предъявления информации или внешней стимуляции. Типично нарушение как долговременной, так и кратковременной памяти. Страдают все виды долговременной памяти: эпизодическая, семантическая и непроизвольная. Память на отдаленные события длительное время остается относительно сохранной. К мнестическим нарушениям присоединяются речевые расстройства, обычно по типу амнестической или/и сенсорной афазии, апракто–агностические нарушения в виде пространственной и соматотопической апраксии и агнозии. По мере прогрессирования заболевания и вовлечения в нейродегенеративный процесс передних отделов головного мозга нарастают симптомы дезориентации, затрудняется самообслуживание, снижается критика к своему состоянию. На этой стадии возможно присоединение тазовых нарушений. На развернутых стадиях выраженность депрессивных нарушений постепенно уменьшается и они могут пропасть вовсе. Типичным является присоединение повышенной раздражительности, агрессивности, бредовых идей [31], что, по данным ряда авторов, является следствием сочетания распространенного нейродегенеративного процесса и дисциркуляторных расстройств [19]. Собственно неврологическая симптоматика при БА отсутствует или выражена минимально. Может отмечаться оживление рефл