Азитромицин. От клинической фармакологии

к клинической практике Прохорович Е.А. Рациональная антибиотикотерапия составляет основу эффективного лечения инфекционно–воспалительных заболеваний. Критериями выбора антимикробного препарата являются его эффективность, безопасность, удобство применения, фармакоэкономические параметры. Отличительной особенностью последних десятилетий является рост резистентности возбудителей к наиболее часто используемым антибиотикам, прежде всего b-лактамам, возрастание значимости атипичных возбудителей в структуре инфекционных заболеваний. С другой стороны, наблюдается увеличение частоты нежелательных побочных действий антибиотиков, и здесь также лидируют b-лактамы, в первую очередь пенициллины. Ренессанс макролидов, который мы наблюдали в конце ХХ века, вызванный вышеуказанными причинами, сделал эти препараты (прежде всего так называемые «новые» макролиды, с улучшенными фармакокинетическими свойствами) одними из наиболее широко применяемых в амбулаторной практике. Среди макролидов лидирующие позиции занимает азитромицин, входящий в число самых широко используемых в мире антимикробных средств. Макролидные антибиотики содержат в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углевода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные, 15-членные (азалиды) и 16-членные. Выделяют также макролиды природные, полусинтетические и пролекарства. Азитромицин – это 15-членный полусинтетический макролид-азалид. Что же выделяет азитромицин среди других антимикробных препаратов в целом и из группы макролидов, в частности? Для ответа на этот вопрос следует оценить его по вышеприведенным критериям выбора антимикробного препарата. Эффективность. Эффективность антибиотика определяется прежде всего его антимикробным действием. Азитромицин (Хемомицин), как и все макролиды, нарушает синтез белка рибосомами микробной клетки. Он обладает высокой активностью против пневмококков и других стрептококков, метициллинчувствительных стафилококков, гонококков, внутриклеточно расположенных атипичных возбудителей, M. catarrhalis, превосходит другие макролиды по действию на гемофильную палочку (табл. 1). Среди макролидов только азитромицин и кларитромицин имеют клиническое значение при инфекциях, вызванных гемофильной палочкой. В то же время при их применении клиническая эффективность может не сочетаться с бактериологической, т.е. эрадикацией H. influenzae, что требует адекватного бактериологического контроля. Спектр активности азитромицина обусловливает его широкое применение при респираторных, урологических, гинекологических инфекциях, гонорее, неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Азитромицин характеризуется наиболее высокой среди макролидов активностью в отношении хламидий и микоплазм. Препарат неактивен в отношении грамотрицательных возбудителей семейства кишечной группы и не вызывает роста их резистентности. Азитромицин обладает постантибиотическим эффектом, под которым понимают стойкое подавление роста бактерий после ограниченного воздействия на них антимикробных средств. Во время фазы постантибиотического действия микроорганизмы становятся более чувствительными к повреждающему действию лейкоцитов. Существуют механизмы, определяющие устойчивость возбудителей к макролидам. Резистентность микрофлоры может быть связана с модификацией органа– мишени (50S субъединицы бактериальной рибосомы) в микробной клетке под действием фермента метилазы. При втором типе резистентности имеет место активное выведение препарата (эффлюкс) из микробной клетки (М-фенотип). Насколько резистентность к макролидам может повлиять на результаты лечения? Мониторирование резистентности пневмококков к антибактериальным препаратам, применяемым для лечения инфекций органов дыхания, которое проводится в рамках международного многоцентрового исследования «Aleхander Project», показало рост резистентности пневмококков к макролидам с 9,9% в 1992 г. до 22,9% в 1995 г. В то же время существуют значительные региональные различия в уровне резистентности. В России потребление макролидов меньше, чем в Европе или Северной Америке, а уровень резистентности, по данным исследования «ПЕГАС», к макролидам среди пневмококков составляет 6,2% [1]. В Москве резистентность к макролидам среди пневмококков достигает 8,4% [2]. Частота устойчивости пиогенных стрептококков к макролидам в Москве составляет 18,2% и обусловлена эффлюксным механизмом, (т.е. возбудители имели М-фенотип). При этом типе устойчивости стрептококков к макролидам последние сохраняют клиническую эффективность [2]. Неуспех терапии возможен при инфицировании штаммами пневмококков, резистентными как к пенициллину, так и к макролидам. Факторами риска при этом являются тяжелые фоновые и сопутствующие заболевания, предшествующая антибиотикотерапия, недавнее стационарное лечение, пребывание в домах инвалидов и престарелых. Следует подчеркнуть, что по данным ряда исследований, исходы лечения пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией макролидами не зависело от того, была ли она вызвана чувствительными или резистентными штаммами пневмококков. Все современные отечественные и зарубежные рекомендации по лечению внебольничной пневмонии рекомендуют в качестве препарата первого ряда современные макролиды (азитромицин, кларитромицин). Т.е. устойчивость in vitro не всегда сочетается с клинической неэффективностью. В случае с азитромицином это в определенной степени можно объяснить уникальными фармакокинетическими свойствами препарата, позволяющими ему достигать высокой концентрации в очаге инфекции. Это важно, т.к. с современных позиций рассматривается возможность использования наиболее допустимых высоких доз антибиотика, что способствует эрадикации возбудителя и предотвращению формирования резистентности. Исследования по фармакокинетике антибиотиков позволили выявить прогностические критерии их эффективности. Азитромицин относится к антибактериальным препаратам с концентрационно-зависимой активностью. Целью режима дозирования в этом случае является достижение максимально переносимой концентрации, так как гибель микроорганизмов коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде. Предиктом клинической эффективности азитромицина является отношение площади под фармакокинетической кривой к величине минимально подавляющей концентрации для данного возбудителя инфекции (AUC/МПК). При величине этого показателя > 25–30 наблюдается максимальный эффект, а эрадикация возбудителя достигается более чем в 80% случаев [2]. Факторы, влияющие на концентрацию азитромицина в очаге инфекции. Биодоступность азитромицина составляет около 37%. Прием с пищей снижает его всасываемость, поэтому препарат рекомендуется принимать за час или не менее чем через 2 часа после еды. В то же время есть данные, что биодоступность лекарственных форм препарата в виде суспензии и таблеток по 0,5 г. не зависит от приема пищи [3,4]. Распределение, связь с белками плазмы. Азитромицин относится к «тканевым» антибиотикам, так как уровень его в плазме крови значительно ниже, чем в тканях организма. При внутривенном введении в плазме крови быстро создаются высокие концентрации, значительно превышающие уровень препарата при пероральном приеме. Содержание азитромицина в тканях в 10–100 раз превышает его содержание в плазме. Азитромицин обладает наиболее длительным периодом полувыведения среди макролидов (35–54 часа), что, наряду с высокой тканевой концентрацией, позволяет применять его короткими курсами: (3–5 дней), при этом обеспечивается длительное, в течение 10–14 дней персистирование препарата в очаге инфекции, что соответствует 10–14–дневным курсам других макролидов. Уровни антибиотика в тканях, превышающие минимально подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов, сохраняются еще в течение 7 и более дней после окончания приема препарата [5]. При внутривенной инфузии азитромицина в дозе 500 мг максимальная концентрация в плазме 3,6 мг/л. Содержание препарата в плазме остается высоким в течение суток и через 24 часа достигает 0,2 мг/л [6]. Связывание азитромицина с белками плазмы зависит от его концентрации в крови и колеблется от 7 до 50%. Невысокая связь с белками плазмы обусловливает более высокие концентрации препарата в очаге инфекции и повышает эффективность лечения. В фармакокинетическом профиле пероральной формы азитромицина фиксируется повторный пик повышения концентрации в крови, что связано с поступлением в кишечник вместе с желчью ранее депонированного в желчном пузыре макролида и его повторным всасыванием. Этот феномен сохраняет концентрацию препарата в крови и пролонгирует действие антибиотика. Азитромицин относится к липофильным антибиотикам, что определяет его широкое распределение в организме, достижение высоких концентраций в ткани легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, ткани миндалин, аденоидах, придаточных пазухах носа, среднем ухе, предстательной железе, женских половых органах, синовиальной жидкости, печени, желчи, коже, лимфатических узлах (табл. 2). Препарат проходит через плаценту, но даже при воспалении плохо проходит через гематоэнцефалический барьер. Азитромицин проникает внутрь клеток, создавая там высокие концентрации, что обусловливает его эффективность при лечении инфекций, вызванных внутриклеточно расположенными возбудителями. Препарат проникает внутрь макрофагов, полиморфноядерных гранулоцитов, в больших количествах накапливается в фагоцитах и фибробластах. Вместе с ними он транспортируется в очаг воспаления, накапливаясь там в большом количестве. Азитромицин оказывает двухфазное действие, проявляющиеся в первой фазе стимуляцией дегрануляции нейтрофилов и оксидативного взрыва и во второй – после достижения эрадикации возбудителей - уменьшением продукции интерлейкина-8 и стимуляцией апоптоза нейтрофилов, что сопровождается уменьшением выраженности реакции воспаления. Азитромицин снижает бронхиальную секрецию вследствие блокады транспортных каналов для атомов хлора и молекул воды, угнетает продукцию провоспалительных цитокинов. В ряде исследований показано отсроченное влияние азитромицина на иммунную систему и воспаление. Так, спустя 28 дней после приема последней дозы концентрация хемокинов и интерлейкина–8 в сыворотке крови была снижена, при этом имело место усиление апоптоза нейтрофилов [7,8,9]. Неантибактериальные эффекты азитромицина – иммунотропный, противоспалительный, секретолитический имеют важное дополнительное значение и в настоящее время используются при лечении пациентов с хроническими легочными инфекциями. Безопасность азитромицина Безопасность лечения зависит от частоты развития и степени выраженности нежелательных реакций. Их частота при приеме азитромицина составляет около 4–5%, они обычно не бывают тяжелыми и редко требуют отмены антибиотика [10,11]: - желудочно–кишечные расстройства проявляются неприятными ощущениями в эпигастрии, тошнотой, иногда рвотой, очень редко - нарушениями вкуса; - гепатотоксическое действие проявляется повышением уровня печеночных ферментов, редко – развитием холестатического гепатита. Следует указать, что среди макролидов азитромицин обладает наименьшей гепатотоксичностью; - аллергические реакции встречаются крайне редко (менее 1 случая на 1 млн. больных). В отличие от других макролидов азитромицин не окисляется цитохромом Р-450. Около 35% введенной дозы метаболизируется в печени путем деметилирования. Более 50% введенной дозы и метаболиты выводятся с желчью и только около 5% выводится с мочой. При нарушении функции почек период полувыведения азитромицина не меняется. У пациентов с нарушенной функцией печени требуется контроль за уровнем ферментов, билирубина крови. При легких нарушениях функции печени коррекция доз не требуется. Однако в каждом конкретном случае следует сопоставить риск и пользу от планируемого лечения. Не выявлено существенного различия фармакокинетических параметров у пациентов различных возрастных групп, что позволяет применять азитромицин как у детей, так и у пожилых и стариков. Азитромиц