Артериальная гипертония

и ХОБЛ – рациональный выбор терапии Адашева Т.В., Задионченко В.С., Мациевич М.В., Ли В.В., Шилова А.В., Федорова И.В. Артериальной гипертонией (АГ) в мире страдают около 1 млрд. человек. В России 42 млн. человек имеют повышенное артериальное давление. Накопленный клинический опыт, результаты многочисленных эпидемиологических и клинических международных исследований позволили сформулировать достаточно четкие подходы к терапии и профилактике осложнений этого заболевания. Вместе с тем проблема эффективного лечения АГ далека от своего решения в мире, и особенно в России. Так, количество пациентов, достигающих целевых цифр АД, во Франции составляет 33%; в Германии – 22,5%; Англии – 6%; России – 5,7%. Возникает диссонанс между накопленным международным опытом и реальной клинической практикой. Одним из возможных путей преодоления сложившейся ситуации является индивидуализация подходов к лечению с подбором гипотензивных препаратов исходя из конкретной клинической ситуации, учитывая сопутствующую и ассоциированную патологию. Современные международные многоцентровые исследования в основном решают вопросы сравнения эффективности антигипертензивных препаратов различных классов или их комбинаций и выполняются на «рафинированных» группах больных, что в реальной клинической практике, при сочетанной патологии, дает подчас абсолютное несоответствие результатам «модельных» исследований. Жесткость критериев включения пациентов в рандомизированные исследования, вполне оправданная с точки зрения получения сопоставимых результатов, нередко приводит к тому, что серьезные сопутствующие заболевания не только становятся критериями исключения, но и остаются за рамками внимания исследователей. Несмотря на современные достижения в инструментальной, лабораторной диагностике и лечении артериальной гипертонии, остаются малоосвещенными вопросы особенностей патогенеза и течения АГ, комплексного подхода к терапии артериальной гипертонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). По литературным данным, сочетание ХОБЛ и АГ в среднем встречается в 35% случаев [1]. Ранее считалось, что эти заболевания являются отдельными независимыми нозологическими формами, сопутствующими друг другу, и каждая патология, развивающаяся под действием различных факторов риска, является прерогативой различных областей медицинской практики. Однако на протяжении более 40 последних лет дискутируется вопрос о выделении симптоматической «пульмогенной» АГ у пациентов с ХОБЛ. Впервые связь АГ с бронхообструктивным синдромом была отмечена Н.М. Мухарлямовым, который описывал подъемы АД после нарастания явлений бронхообструкции и наблюдал снижение цифр АД без применения гипотензивных препаратов на фоне купирования бронхоспазма и уменьшения явлений гипоксемии [2]. Также в пользу «пульмогенных» механизмов АГ у больных ХОБЛ свидетельствует развитие артериальной гипертонии через несколько лет после манифестации ХОБЛ. Предполагается участие в формировании «пульмогенной» АГ гипоксии и гиперкапнии, нарушения роли легких в метаболизме вазоактивных веществ, микроциркуляторных изменений. В настоящее время показана доминирующая роль гипоксии как основного механизма развития системной АГ у больных ХОБЛ [3,4]. На фоне развития гипоксии и, как следствия, респираторного ацидоза происходит значительное повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, что в дальнейшем приводит к увеличению уровня катехоламинов, в частности, норадреналина при стабильном характере бронхиальной обструкции. Сохранение высокого уровня норадреналина при ХОБЛ свидетельствует о нарушении метаболической функции легких и роли симпато–адреналовой системы (САС) в становлении и прогрессировании АГ. В то же время происходит дисбаланс адренергической рецепции в виде снижения чувствительности b–адренорецепторов при повышении чувствительности a–адренорецепторов. Помимо гипоксии, причиной появления АГ могут служить резкие колебания интраторакального давления, возникающие во время эпизодов удушья, которые также приводят к значительной активации симпатической нервной системы и развитию вазоконстрикции. Колебания интраторакального давления влияют не только на симпатическую нервную систему, но и на синтез гормонов (простагландинов, предсердного натрийуретического пептида), ответственных за регуляцию объема циркулирующей крови [5,6]. У больных ХОБЛ имеет место повышение активности ренина плазмы крови, а также увеличение секреции альдостерона (рис. 1) [7]. Общеизвестно, что снижение напряжения кислорода в крови и тканях стимулирует хеморецепторы артериальных и венозных сосудов, вызывая усиление афферентных возбуждающих влияний на центральные вегетативные нейроны, и усиливает эфферентную симпатическую вазоконстрикторную активность на периферии [8,9]. Доказано, что нарушения микроциркуляции у больных ХОБЛ появляются рано и приводят к выраженным нарушениям системной и легочной гемодинамики [10,11]. В большей степени наблюдается реакция со стороны артериол и прекапилляров (усиление вазомоций), а также активация дыхательного механизма регуляции микроциркуляции. Под действием более интенсивного гипоксического стимула отмечается возрастание центральных механизмов гемодинамики при уменьшении сократительной активности собственных мышечных компонентов капиллярного русла [12]. Предполагается, что гипоксия у больных ХОБЛ может повышать АД за счет отрицательных влияний на функцию эндотелия. Известно, что гипоксия является одной из самых главных причин активизации процессов свободнорадикального и перекисного окисления и, следовательно, развития оксидативного стресса, что, по мнению многих исследователей, является связующим звеном между ХОБЛ и АГ наряду с дисфункцией эндотелия. В механизме развития дисфункции эндотелия при АГ и ХОБЛ лежит гемодинамический и оксидативный стресс, повреждающий эндотелиоциты и разрушающий систему оксида азота (рис. 2) [13,14]. В многочисленных проспективных исследованиях показана взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и развитием неблагоприятных сердечно–сосудистых осложнений у больных с ИБС, АГ, периферическим атеросклерозом [15]. Именно поэтому в настоящее время сформулирована концепция об эндотелии, как органе–мишени при профилактике и лечении сердечно–сосудистых заболеваний [16]. Исследованиями [17] доказано, что интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) может влиять на структуру и барьерные свойства клеточных мембран, вызывая нарушение их нормального функционирования. Модифицирующий эффект вторичных продуктов ПОЛ реализуется вазоконстрикцией артериол и повышением общего периферического сопротивления. В этом заключаются конкретные пути участия ПОЛ в патогенезе и прогрессировании АГ. Кроме того, известно, что  ткань легких, как ни один орган, в избытке содержит ненасыщенные жирные кислоты, являющиеся субстратом ПОЛ. Прямое влияние оксидантов табачного дыма и активация фагоцитарной активности под воздействием микроорганизмов и различных поллютантов при ХОБЛ еще больше увеличивает выделение активных форм кислорода (АФК), запускающих процессы свободнорадикального окисления. Кроме того, одно из ведущих мест в патогенезе ХОБЛ принадлежит хроническому воспалению. В воспалительном процессе наибольшее значение придается фагоцитирующим клеткам (нейтрофилам, макрофагам, эозинофилам), которые обладают мощными специализированными системами генерации АФК. Стимулированный фагоцит продуцирует супероксиды, которые образуют перекиси и могут сами принимать участие в модификации макромолекул. Из супероксида и пероксида водорода образуются более сильные окислители – гидроксил, гипохлорит и пероксинитрит, которые способны повреждать белки, липиды, нуклеиновые кислоты. Таким образом, запускается патологический порочный круг, основными звеньями которого являются: системная гипоксия, хроническое воспаление в бронхах, повреждение эндотелия сосудов, активация свободнорадикального окисления (рис. 3) [18]. В связи с этими данными не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ оправдано назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать АД, но и обладать антиоксидантным эффектом, положительно влиять на функцию эндотелия, возможно, косвенно уменьшать степень системной воспалительной реакции. Кроме того, используемый гипотензивный препарат должен уменьшать легочную гипертензию, снижать агрегацию тромбоцитов, у данного препарата должен отсутствовать прокашлевой эффект и негативное влияние на тонус мелких и средних бронхов и, следовательно, бронхиальную проходимость, не должно быть отмечено какое–либо взаимодействие с бронхолитическими препаратами. Основная проблема при выборе гипотензивного препарата в подобных ситуациях – это наличие бронхиальной обструкции, лимитирующей, а то и просто служащей противопоказанием к назначению b–блокаторов, хотя с появлением кардиоселективных b–блокаторов терапевтические возможности коррекции АГ у больных ХОБЛ несколько расширились. Другой группой препаратов, применяемых у больных ХОБЛ с целью снижения АД, являются дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов. Отсутствие негативного влияния на бронхиальную проходимость и воздействие на легочную гипертензию делает антагонисты кальция препаратами выбора для лечения АГ у больных ХОБЛ. В то же время наклонность больных ХОБЛ с наличием легочного сердца к нарушениям сердечного ритма и проводимости может ограничивать назначение с целью снижения АД некоторых блокаторов кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем). Другим требованием к гипотензивным препаратам у больных ХОБЛ является отсутствие клинически значимого гипокалиемического эффекта, поскольку гипокалиемия может негативно влиять на работу дыхательной мускулатуры, утомление которой ведет к прогрессированию дыхательной недостаточности при ХОБЛ. Риск развития гипокалиемии реально может наблюдаться при применении как тиазидовых, так и петлевых диуретиков, что следует учитывать при выборе гипотензивного препарата (особенно у больных с наличием дыхательной недостаточности). Среди диуретиков предпочтительнее назначение индапамида и калийсберегающих препаратов. Одним из нежелательных эффектов гипотензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ, является кашель, возникающий приблизительно у 10% больных, что существенно нарушает качество жизни больных ХОБЛ, а в ряде случаев может ошибочно расцениваться, как обострение легочного заболевания. Вместе с тем назначение ингибиторов АПФ больным ХОБЛ оправдывается не только их гипотензивным эффектом, но и способностью указанных препаратов снижать давление в легочной артерии, корригировать эндотелиальную дисфункцию у данной категории пациентов [19]. Учитывая вышеперечисленные требования, перспективным в терапии АГ у больных ХОБЛ является применение препаратов, влияющих на одно из основных патогенетических звеньев развития и стабилизации АГ при ХОБЛ активацию симпато–адреналовой системы – агонистов имидазолиновых рецепторов. Гипотензивный эффект представителей этой группы обусловлен стимуляцией I1–имидазолиновых рецепторов, расположенных в вентролатеральном отделе продолговатого мозга, что приводит к угнетению патологической эфферентной симпатической импульсации и снижению высвобождения норадреналина в окончаниях симпатических нервов. С угнетением ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) за счет стимуляции имидазолиновых рецепторов почек снижается активность ренина плазмы крови, уровень ангиотензина II, альдостерона, что в итоге приводит к снижению АД [20,21]. Нашей целью явилось изучение антигипертензивной эффективности агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина (Физиотенз®) у больных АГ в сочетании с ХОБЛ. Материалы и методы В исследование включено 40 больных ХОБЛ в период ремиссии, страдающих АГ 1 и 2 степени. Все больные получали поддерживающую терапию ХОБЛ (пролонгированные теофиллины, ипратропиум бромид, ингаляционные b2–агонисты), которая оставалась неизменной на всем протяжении исследования. Не менее чем за две недели до начала исследования больным отменялись гипотензивные пр