Антисекреторная терапия в неотложной хирургической гастроэнтерологии: новые горизонты

Гостищев В.К., Евсеев М.А., Ивахов Г.Б., Головин Р.А. На протяжении последних десятилетий средства антисекреторной терапии традиционно занимают лидирующее положение в арсенале лекарственных препаратов для неотложной хирургической гастроэнтерологии. Данное обстоятельство является вполне закономерным, поскольку в большинстве случаев важным звеном патогенеза острых заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта является повышение желудочной секреции. При этом в одних случаях гиперацидное состояние и кислотно-пептическая агрессия являются основной причиной повреждения (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненная кровотечением или перфорацией), в других случаях - производящим фактором, вызывающим острое эрозивно-язвенное поражение пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне гипоксии или приема нестероидных противовоспалительных препаратов (стресс-язвы, нестероидная гастропатия, эрозивные эзофагит, гастрит, бульбодуоденит) и, наконец, способные опосредованно влиять на течение патологического процесса в функционально смежных органах (острый панкреатит, панкреонекроз). Перечень антисекреторных препаратов, применяемых на сегодняшний день отечественными специалистами поистине колоссален. Однако в условиях неотложной помощи данный перечень оказывается на несколько порядков меньше. Причина заключается в исключительно высоких требованиях, предъявляемых к антисекреторным препаратам в условиях ургентной хирургии, когда речь идет о жизнеугрожающих состояниях, наиболее часто - о гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Ключевой характеристикой препарата в данной ситуации является достижение максимального и длительного антисекреторного эффекта в кратчайшие сроки от начала терапии. Таким образом, «портрет» идеального антисекреторного препарата для неотложной гастроэнтерологии должен сочетать: • высокую биодоступность; • повышение интрагастрального рН выше 4 в первый час от введения препарата; • гарантированное сохранение гипоацидного состояния в течение первых 3-4 суток терапии; без подбора дозы; • отсутствие воздействия на микроциркуляцию и объемный кровоток в гастродуоденальной зоне; • хорошая переносимость [1,2,3]. Принципиальным свойством антисекреторного препарата, a priori определяющим его высокую биодоступность, является возможность парентерального введения. Кроме того, в условиях нарушения моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта при острой кровопотере, в послеоперационном периоде (ушивание перфоративной язвы), при необходимости динамического эндоскопического контроля парентеральный путь введения препаратов представляется единственно оправданным. В настоящее время в России в подавляющем большинстве случаев используются два антисекреторных препарата с парентеральным путем введения: представитель группы Н2-блокаторов фамотидин и оригинальный ингибитор протонной помпы (ИПП) омепразол («Лосек»). Результаты многочисленных клинических исследований эффективности указанных препаратов в неотложной гастроэнтерологии как в отечественных, так и в зарубежных клиниках продемонстрировали принципиальное превосходство внутривенного омепразола как по скорости достижения гипоацидного состояния, длительности и стабильности антисекреторного эффекта, так и по скорости репарации эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны и снижению частоты рецидивов гастродуоденальных язвенных кровотечений [1,2]. Значительный опыт нашей клиники по применению антисекреторных препаратов у пациентов с острыми гастродуоденальными язвенными кровотечениями, а также после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв показал, что: • гарантированное состояние желудочной гипосекреции в период наибольшей вероятности развития рецидива гастродуоденального кровотечения (48-72 часа) наблюдалось только при инфузии омепразола; через 72 часа от начала терапии рН в теле желудка был выше 6; • на фоне терапии фамотидином уже через 48 часов рН в теле желудка приближался к 3, а через 72 часа от начала терапии рН в теле желудка был ниже 2,5, что свидетельствует о развитии феномена «усталости рецепторов», резко снижающего эффективность применения Н2-блокаторов. Различия антисекреторного потенциала в/в омепразола и в/в фамотидина определяют принципиально большую клиническую эффективность омепразола в достижении стабильного (окончательного) гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях: 87,9% vs. 76,1% (р<0,05) [1,2]. Различия в клинической эффективности антисекреторных средств подтверждает концепция ишемического повреждения и активации свободно-радикального окисления, как центрального звена патогенеза рецидивной язвенной геморрагии: различное влияние препаратов на кислородный режим и процессы свободно-радикального окисления в ткани язвы [1]. При кровопотере различной степени тяжести, при разных морфологических субстратах язвенного кровотечения максимальные нарушения кислородного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы в динамике, имели место при введении в/в фамотидина; минимальные изменения парциального давления кислорода и активности свободно-радикального окисления были отмечены на фоне терапии в/в омепразолом. Таким образом, препаратом, обладающим наиболее выраженным антисекреторным эффектом, не усугубляющим возникающую на фоне острой кровопотери локальную гипоксию и окислительный стресс в периульцерозной зоне и, следовательно, наиболее приемлемым при гастродуоденальных кровотечениях язвенной этиологии, была внутривенная форма омепразола. По нашему мнению, внутривенная инфузия омепразола при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях позволяет при максимальной степени угрозы рецидива стабилизировать гемостаз во время предоперационной подготовки перед неотложной операцией, в остальных случаях фармакотерапия внутривенной формой омепразола делает возможным достижение окончательного гемостаза и создание благоприятных условий для репарации гастродуоденальной язвы. На фоне антисекреторной терапии, проводимой пациентам после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв, наибольшая скорость рубцевания язвенных дефектов как желудочной, так и дуоденальной локализации была отмечена при использовании в течение первых 96 часов внутривенной формы омепразола. Так, при терапии внутривенной формой омепразола отмечено уменьшение диаметра дуоденальной язвы на 7-е сутки в среднем на 47%, желудочной язвы - на 28%. В то время как при применении внутривенной формы фамотидина диаметр дуоденальной и желудочной язвы в те же сроки уменьшился всего в среднем на 31 и 14% соответственно. Аналогично при контрольной ЭГДС на 14-е сутки наблюдения было установлено, что использование внутривенной формы омепразола обусловило полное заживление всех дуоденальных язв и уменьшение диаметра желудочных язв на 58%. В противоположность этому при применении внутривенной формы фамотидина отмечалось уменьшение диаметра дуоденальной язвы на 87% и желудочной язвы только на 48%. Интересно отметить, что качество терапии именно в первые четверо суток имело решающее значение для обеспечения быстрого заживления язвы: инфузия в/в омепразола имеет принципиально большую клиническую эффективность, чем инфузия в/в фамотидина даже при условии проводимого в последующем 14-дневного равнозначного курса пероральной терапии (омепразол 40 мг/сут.) [3]. В 2005 году фармацевтическая компания AstraZeneca зарегистрировала в России препарат эзомепразол («Нексиум») 40 мг для внутривенного введения. Как зарубежными, так и российскими клиниками к сегодняшнему дню уже накоплен значительный опыт применения перорального эзомепразола в лечении кислотозависимых заболеваний, прежде всего - гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни. На сегодняшний день формальным показанием к применению парентеральной формы эзомепразола являются «лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при невозможности проведения пероральной терапии». Однако совершенно очевидно, что парентеральная форма препарата должна решать задачи именно неотложной гастроэнтерологии, прежде всего - лечения пациентов с осложненными кровотечением эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны и пациентов после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв. Прогнозирование эффективности внутривенного эзомепразола при указанных патологических состояниях основывается, с одной стороны, на лучшем профиле фармакокинетики и фармакодинамики препарата. По своей химической структуре эзомепразол является оптическим левовращающим S-изомером омепразола и снижает секрецию кислоты в желудке путем специфического ингибирования кислотного насоса в париетальных клетках. Это- первый ингибитор протонного насоса, представляющий собой чистый изомер; все другие ингибиторы протонного насоса являются смесью изомеров (рацематами). После поступления в системный кровоток молекулы эзомепразола транспортируются к месту действия - париетальной клетке слизистой оболочки желудка и накапливаются в просвете секреторных канальцев. Здесь эзомепразол трансформируется в активную форму - сульфонамид, благодаря чему становится возможным его связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонного насоса и ингибирование Н+/К+-АТФ-азы, что приводит к блокированию секреции соляной кислоты в желудке. Эзомепразол подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию соляной кислоты (рис. 1). После инфузии 20 мг эзомепразола уже через 1 час максимальная концентрация соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90%. Поскольку эзомепразол - чистый изомер, он имеет лучший фармакокинетический профиль по сравнению с омепразолом и другими ИПП [6]. Метаболизм при первичном прохождении через печень и эзомепразола, и другого изомера (R-изомера) осуществляется двумя изоформами печеночного фермента цитохрома P450 - CYP2C19 и CYP3A4. Важно отметить, что соотношение метаболизируемого ферментом CYP2C19 эзомепразола существенно ниже (73%), чем R-изомера (98%). Кроме того, клиренс эзомепразола ниже, чем омепразола и R-изомера [5]. Любопытной особенностью препаратов группы ИПП является сходство формальных показателей фармакодинамики, так называемого профиля эффективности, при различных путях введения. Так, в исследованиях Wilder-Smith C.H. et al. (2005) и Schneider H. et al. (2004) показано, что продолжительность внутрижелудочного рН выше 4 после внутривенного и перорального введения эзомепразола составила 15,9 часов и 15,3 часа соответственно (р>0,05). Авторы связывают данный факт с тем, что вне зависимости от способа введения концентрации препарата в плазме оказываются достоверно неотличимыми [12,13]. Фармакокинетика эзомепразола менее подвержена индивидуальным колебаниям по сравнению с фармакокинетикой омепразола. Это свидетельствует о снижении межиндивидуальной вариабельности в контроле кислотообразования и, следовательно, о повышении клинической предсказуемости и надежности фармакотерапии с использованием эзомепразола. Очевидно, что механизм действия эзомепразола такой же, как омепразола и других ИПП, однако по сравнению с ними благодаря улучшенной фармакокинетике антисекреторный эффект эзомепразола более выражен, быстрее проявляется и более стабилен по сравнению с таковым омепразола [11]. По данным Hasselgren G. et al. (2002), при выполнении непрерывной суточной рН-метрии на фоне перорального приема 40 мг эзомепразола или омепразола через 12 часов доля пациентов с интрагастральным рН > 4 составила 88 и 75% соответственно (р 4 составила 68,4% от всех получавших эзомепразол и 62,0% от всех получавших омепразол (р4 составила в группе эзомепразола - 69,8%, в группе пантопразола - 44,8% и в группе рабепразола - 44,5% (р<0,001). В данном контексте следует отметить, что сохраняющийся на 5-е сутки терапии эзомепразолом высокий процент пациентов с гипоацидным состоянием свидетельствует об отсутствии эффекта тахифилаксии при длительном приеме препарата [6]. Абсолютное большинство авторов, исследовавших профиль безопасности как пероральной, так и парентеральной формы эзомепразола, указывают на отсут