Антиоксидантная терапия

диабетической невропатии Зиновьева О.Е. Сахарный диабет (СД) – самое распространенное из эндокринных заболеваний, которое характеризуется хронической гипергликемией и глюкозурией вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина, приводящей к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нервов и к патологическим изменениям в различных органах и тканях. Количество больных СД неуклонно увеличивается во всех странах и, по данным ВОЗ, уже превышает 150 млн. человек, а по прогнозам Международного института сахарного диабета, к 2010 году это число достигнет 218,3 млн. человек [11]. В целом считается, что происходит увеличение числа пациентов с СД на 3% в год. В России за последние 15 лет число больных возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 2–4% от всего населения, причем на долю СД 1 типа приходится 10–15% больных, а 85–90% случаев составляют пациенты СД 2 типа [3]. В настоящее время достаточно хорошо изучены патогенетические механизмы СД, разработаны эффективные методы лечения, что привело к значительному увеличению продолжительности жизни больных, которая сегодня составляет около 65 лет и лишь на 5–7 лет уступает средней продолжительности жизни в популяции в целом [8]. В этой связи все большее значение приобретают вопросы профилактики и лечения поздних осложнений, таких как диабетическая микро– (ретинопатия и нефропатия) и макроангиопатия (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), периферическая невропатия, которые могут приводить к ранней инвалидизации и даже смерти больных. Так, в США зарегистрировано более 16 млн. больных СД, при этом болезнь является основной причиной слепоты в трудоспособном возрасте, хронической почечной недостаточности и нетравматической ампутации в общей популяции [22]. Частота поражения периферической нервной системы при СД, по данным разных авторов, колеблется от 12 до 95% [10,23,20]. Такой большой разброс обусловлен особенностями обследованного контингента, критериями и методами диагностики. Наибольшая частота диабетической невропатии (ДН) отмечается в исследованиях, где в качестве диагностического стандарта используются ЭНМГ и биотензиометрия (определение порога вибрационной чувствительности) [7,14,26]. В настоящее время предложено несколько вариантов классификаций ДН, используемых в клинической практике. P.J. Dyck с соавт. (1999) выделяют: 1. Симметричную дистальную полиневропатию с сенсорными, вегетативными и двигательными нарушениями. 2. Симметричную проксимальную моторную невропатию. 3. Асимметричную невропатию: краниальную, туннельную, множественную мононевропатию, туловищную радикулопатию и плексопатию. 4. Смешанные формы. В представленной классификации отсутствуют указания на поражение центральной нервной системы при СД, что делает ее недостаточно полной. В.М. Прихожан (1981, 1987) впервые предложил выделять центральную и периферическую невропатию [12]. С.В. Котов с соавт. (2000) предприняли попытку объединения предыдущих классификаций в более полную версию [10]. А. Периферическая невропатия: 1) симметричная, преимущественно сенсорная и дистальная полиневропатия; 2) асимметричная, преимущественно моторная и чаще проксимальная полиневропатия; 3) радикулопатия; 4) мононевропатия, в том числе множественная; 5) автономная (висцеральная) невропатия. Б. Центральная невропатия: 1) диабетическая энцефалопатия, энцефаломиелопатия; 2) острые нервно–психические расстройства на фоне декомпенсации метаболизма; 3) острое нарушение мозгового кровообращения (преходящее, инсульт). Авторы предложенной классификации подчеркивают, что разделение на центральную и периферическую невропатию носит условный характер, так как поражение центральной и периферической нервной системы у больных СД часто развивается одновременно. К наиболее часто встречающимся формам ДН относится дистальная симметричная (преимущественно сенсорная) полиневропатия, клинические проявления которой отмечаются у 30–50% больных СД, в то время как субклинические нарушения, выявляемые при инструментальном обследовании, имеют место более чем в 90% случаев [10,19,27]. Дистальная ДН развивается постепенно, имеет медленно прогрессирующее течение. Субъективные ощущения при ДН включают боли, жжение, онемение, парестезии, болезненные судороги икроножных мышц. В типичных случаях отмечается нарушение всех видов чувствительности по полиневропатическому типу в дистальных отделах конечностей (по типу «носков» и «перчаток»). О поражении вегетативных волокон свидетельствуют трофические изменения кожи, ногтей, образование безболевых язв. Определявшиеся у больных с дистальной ДН расстройства болевой и температурной чувствительности, а также трофические изменения в области голеней и стоп привели к предположению, что дистальная симметричная ДН является невропатией тонких слабомиелинизированных волокон [36]. В то же время выявляемые у больных СД нарушения вибрационной чувствительности, снижение ахилловых рефлексов указывают на вовлечение в патологический процесс толстых быстропроводящих нервных волокон. В развернутой клинической стадии ДН отмечаются двигательные нарушения в виде слабости (преимущественно в дистальных отделах ног), сопровождающейся умеренной гипотрофией мышц голеней и стоп [7,17]. Одним из частых симптомов дистальной ДН является боль, носящая невропатический характер и возникающая на любой стадии течения заболевания. Клинические варианты невропатической боли (дизестезическая, трункальная, мышечная) указывают на поражение различных типов волокон периферических нервов. Так, дизестезические (жгучие, стреляющие) боли, сопровождающиеся нарушениями поверхностной чувствительности и вегетативными расстройствами, свидетельствуют о преимущественном повреждении тонких волокон нервов конечностей [21]. У больных с клиническими проявлениями ДН чаще имеет место сочетание различных вариантов невропатической боли, указывающее на повреждение как тонких слабомиелинизированных, так и быстропроводящих волокон периферических нервов. Дистальная симметричная ДН с одинаковой частотой отмечается у больных СД 1 и 2 типа. У взрослых пациентов СД поражение периферических нервов носит прогредиентный характер. На ранних стадиях заболевания преобладают сенсорные и вегетативные нарушения. По мере прогрессирования заболевания присоединяются двигательные нарушения в виде слабости в дистальных, а затем и в проксимальных отделах ног, снижение мышечно–суставного чувства. Указанные клинические проявления свидетельствуют о диффузном повреждении волокон, входящих в состав периферических нервов. В настоящее время в клинической практике широко используются электронейромиографическое (ЭНМГ) и электромиографическое (ЭМГ) исследования для объективизации поражения различных структур периферического нейромоторного аппарата, в том числе на доклинической стадии, определения ведущего патогенетического механизма и тяжести поражения, а также для оценки эффективности проводимой терапии [7,27,28]. Единая программа ЭНМГ и ЭМГ – обследования больных СД, разработанная в 1988 году на международной конференции в Сан–Антонио (США), включает исследование скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам нервов конечностей в дистальных и проксимальных отделах, определение амплитуды моторных и сенсорных ответов мышц кистей и стоп [18]. Патогенез дистальной симметричной ДН сложен и является результатом взаимодействия многих факторов, к которым относятся различные метаболические, сосудистые, аутоиммунные, генетические и другие нарушения. До недавнего времени патогенетические механизмы поражения нервной системы сводились к двум основным взаимодополняющим теориям: метаболической и сосудистой. Доказана тесная взаимосвязь метаболических сдвигов и состояния эндоневрального кровотока [13,22,34,37]. В основе метаболической теории развития ДН лежит активизация полиолового пути превращения глюкозы с образованием сорбитола с помощью фермента альдозоредуктазы. Полиоловый путь активируется только в условиях гипергликемии. Сорбитол, являясь мощным осморегулятором, накапливается в тканях, в том числе в шванновских клетках, вызывая их отек, набухание и гибель [16,32]. Однако в последние годы показано, что сорбитол накапливается в микромолярных, а не в миллимолярных концентрациях и не может существенно влиять на осмотический градиент [10,31]. Вместе с тем не вызывает сомнений, что активизация полиолового пути трансформации глюкозы может влиять на состояние интраневрального кровотока, приводя к его снижению, развитию хронической гипоксии и, как следствие, к функциональным и структурным изменениям нервов. Встает вопрос о поиске связующего звена метаболических и сосудистых нарушений. Все большее внимание исследователей привлекает оксид азота – NO, являющийся мощным локальным вазодилататором. Повышение активности альдозоредуктазы препятствует образованию NO, что приводит к нарушению кровоснабжения нервов [30]. Помимо сорбитола и оксида азота, в развитии ДН участвуют простагландины, нарушение метаболизма которых вызывает нарастание тканевой гипоксии. Снижение синтеза простагландинов, являющихся сильными вазодилататорами, приводит к сужению интраневральных сосудов, агрегации тромбоцитов, нарастанию микроваскулярной ишемии и эндоневральной гипоксии. Кроме того, некоторые простагландины снижают ноцицептивный порог и участвуют в генерации болевого импульса [28]. Гипергликемия и недостаточность инсулина при СД приводят к развитию метаболического стресса, в результате происходит повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функции клеточных мембран, что ведет к нарушению функции нервной ткани. У больных СД отмечается недостаточность эндогенных антиоксидантных систем, накапливаются продукты свободных радикалов и перекисей, оказывающие токсическое воздействие на клеточные структуры, в том числе на нейрональные мембраны [29, 33]. Таким образом, показана тесная взаимосвязь и взаимовлияние различных звеньев патогенеза дистальной ДН. Многофакторный характер патогенеза ДН делает обоснованными различные подходы к лечению этой патологии. Основное проявление СД – хроническая гипергликемия, которая индуцирует цепь метаболических нарушений в органах и тканях, поэтому первостепенное значение в лечении осложнений СД, в том числе ДН, имеет коррекция углеводного обмена. В случаях острой гипергликемической болевой полиневропатии восстановление эугликемического состояния приводило к регрессу неврологической симптоматики [26,28]. Результаты мультицентрового рандомизированного исследования (Diabetes Control and Complications Trial – DCCT), а также проспективного исследования больных СД в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) показали роль хронической гипергликемии в развитии поздних осложнений СД [25,35]. По данным DCCT, интенсивная инсулинотерапия снижает риск развития клинических проявлений невропатии у больных СД 1 типа на 64% через 5 лет от начала строгого метаболического контроля. Нарушения СРВ по нервам и симптомы автономной невропатии уменьшаются соответственно на 44 и 53%. Доказано, что поддержание нормальных показателей гликемии (HbA1c < 7,0%) значительно уменьшает риск развития диабетической невропатии у больных СД 1 типа. Вместе с тем столь жесткий контроль показателей углеводного обмена у многих пациентов недостижим, так как сопровождается увеличением частоты гипогликемических состояний, которые, в свою очередь, могут стать причиной развития невропатии. В случаях СД 2 типа контроль показателей гликемии существенно не повлиял на развитие и прогрессирование ДН. Наиболее рациональным является поддержание показателей углеводного обмена на уровне эугликемии и предотвращение их колебаний в течение суток [3]. Таким образом, остается актуальным поиск новых патогенетически обоснованных методов лечения поздних осложнений СД. В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в профилактике и лечении ДН является использование антиоксидантов, в первую очередь a–липоевой кислоты. Результаты клинических испытаний по