Антикоагулянты непрямого действия

в терапевтической практике лечения и профилактики венозного тромбоэмболизма Шилов А.М., Мельник М.В., Святов И.С. «Венозный тромбоэмболизм» в современной трактовке – заболевание, характеризующееся тромбообразованием на стенке вен (преимущественно глубоких вен нижних конечностей и малого таза – ТГВ) с сужением или «закупоркой» их просвета, в результате роста тромба, перемещения его фрагментов дистальнее кровотока, с развитием эмболии в системы верхней, нижней полых вен и легочной артерии. В патогенезе ТГВ ключевую роль играют три процесса, определяемых как триада Вирхова: 1 – повреждение эндотелия (воспаление); 2 – замедление венозного кровотока (застой); 3 – повышение коагуляционного потенциала крови. Побудительными моментами в развитии триады Вирхова являются различные заболевания, сопровождающиеся длительным гипокинезом (постельный режим), воспалительной реакцией организма, нарушениями кровотока в периферических отделах ССС, требующие инвазивных лечебно–диагностических мероприятий. Тромбоэмболия (ТЭ) сосудов разной локализации занимает одно из ведущих мест среди причин инвалидизации, смертности и сокращения средней продолжительности жизни населения, которые определяют необходимость широкого применения в медицинской практике препаратов с антикоагулянтными свойствами. В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов: 1) прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины); 2) непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К–зависимые факторы свертывания); 3) антиагреганты (препараты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов – нестероидные противовоспалительные препараты, клопидогрел); 4) тромболитические препараты (средства активирующие фибринолитическую систему, через преобразование плазминогена в плазмин (рис. 1) [1– 11]. Особое место в решении вопросов профилактики тромбозов принадлежит оральным антикоагулянтам. Антикоагулянты непрямого действия (АНД) отличаются тем, что они могут длительно (месяцами, годами) применяться не только в стационарах различного профиля, но и в амбулаторных (домашних) условиях; кроме того, форма выпуска в таблетках и многократно дешевле, чем антикоагулянты прямого действия, которые вводятся инъекционно. Лечение АНД (ингибиторы витамина К) в мире получает 1 из 200 пациентов, в России – только 1 из 10000. В последние годы возродился интерес к лечебно–профилактическому назначению АНД при ТГВ и ТЭ в медицинской практике при различных патологических состояниях сердечно–сосудистой системы, неврологических, онкологических, ортопедических заболеваниях, до и после хирургического вмешательства, при приобретенных и генетически обусловленных тромбофилиях. Этот интерес еще более возрос в связи с появлением на российском рынке одного из лучших препаратов указанной группы – варфарина. В России 85% пациентов, нуждающихся в терапии АНД, принимают фенилин, в России 90% поликлиник контролируют терапию АНД, определяя только ПРОТРОМБИНОВЫЙ ИНДЕКС!!! В России нет стандартов продолжительности терапии АНД. Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы: монокумарины – варфарин, маркумар, синкумар; дикумарины – дикумарин, тромексан; индандионы – фенилин, дипаксин, омефин. Препараты третьей группы вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия, токсичностью и рядом серьезных побочных эффектов. В зависимости от быстроты начала гипокоагуляционного эффекта продолжительности последствий АНД подразделяются: А – на высококумулятивные с длительным периодом действия (синкумар, дикумарин), Б – препараты со средними кумулятивными свойствами (неодикумарин) и В – быстродействующие (через 10–12 часов от начала приема) с коротким (около двух суток) последствием. К числу последних относится варфарин – с ранним гипокоагуляционным эффектом (по сравнению с другими кумаринами) и быстрым устранением отрицательных проявлений при снижении дозы или полной его отмены. Главный механизм действия всех АНД – блокада конечного этапа синтеза (g–карбоксилирование) в клетках печени витамин К–зависимых факторов свертывания крови (FVII, FX, FIX и FII – протромбин) и двух естественных антикоагулянтов – протеин С и его кофактора протеина S (в меньшей степени и непрогрессирующей форме) (рис. 2). Действие витамина К проявляется на заключительном этапе синтеза факторов свертывания: FVII, FX, FIX и FII, а также естественных антикоагулянтов – протеина С и его кофактора – протеина S. Переход неактивных проферментов в активную форму происходит в результате карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты на этих витамин–К–зависимых белках. При активации факторов свертывания карбоксилированная глутаминовая кислота связывается с кальцием и с его помощью прикрепляется к фосфолипидам рецепторов клеточных мембран (тромбоциты, эндотелиальные клетки). В ходе карбоксилирования витамин К окисляется в эпоксид, а затем восстанавливается в активную форму с помощью редуктазы. Варфарин ингибирует витамин К–редуктазу и блокирует восстановление эпоксида витамина К в активную ферментную форму (рис. 2). Степень ингибирования эпоксидредуктазы витамина К зависит от концентрации варфарина в печени, которая, в свою очередь, зависит от дозы и фармакокинетических особенностей препарата у пациента. Скорость снижения активности всех четырех факторов свертывания под влиянием АНД неодинакова. Первым снижается FVII, время полужизни которого в плазме крови равно 2–4 часам, затем FIX и FX, периоды полужизни которых составляют 48 часов, и последним – FII (протромбин), примерно через 4 суток после начала приема антикоагулянтов. В той же последовательности происходит и восстановление уровней факторов после отмены препаратов: быстро нормализуется FVII, позже – FIX и FX, а затем – протромбин (через несколько дней). Очевидно, что при таком механизме действия АНД их антикоагуляционный эффект проявляется не сразу. Доказано, что эффективность антитромботического действия обусловлена именно снижением концентрации в плазме FII – протромбина. Поэтому при переводе пациента с инъекционных антикоагулянтов прямого действия (нефракционный гепарин или низкомолекулярные гепарины) на поддерживающую терапию или профилактику тромбозов, АНД следует назначать за 3–4 дня до отмены гепаринов, т.е. пациент должен получать варфарин с препаратами гепариновой группы одновременно в течение 2–3 дней. Если же АНД назначаются вслед за отменой гепаринов, создается промежуток времени, когда больной остается вне воздействия антикоагулянтов, и в то же время может происходить усиление тромботического процесса – эффект «рикошета» (эффект отмены препарата). Поэтому отмена гепаринов без предварительного за 3–4 дня назначения АНД является грубой тактической ошибкой, чреватой серьезными осложнениями (рецедивы тромбозов). И, наоборот, при необходимости перевода больного с приема АНД на введение гепаринов, пентасахаридов (арикстра) или других антикоагулянтов прямого действия необходимо раньше их отменить, а затем через 2–3 суток начать инъекции прямых антикоагулянтов. В 1940 году группа американских биохимиков из Висконсина под руководством К. Link’а выделила из сладкого клевера, подвергшегося силосованию, токсическое вещество – дикумарол, вызвавшее в 20–е годы ХХ века в северных штатах США и Канаде гибель большого поголовья крупного рогатого скота. Именно дикумарол (3–3’– метил–бис 4 гидроксикумарин), вызывая критическое снижение уровня факторов свертывания протромбинового комплекса, явился причиной «болезни сладкого клевера» – смертельного геморрагического диатеза крови. Первоначально дикумарол применялся в качестве крысиного яда под названием WARFARIN (от аббревиатуры названия фирмы – Wisconsin Alumni Reseach Foudation, создавшей и продававшей его), и только с 1947 года этот препарат стали использоваться при лечении инфаркта миокарда. Варфарин зарегестрирован в Фармкомитете РФ в конце 2001 года и сейчас достаточно широко представлен на отечественном фармакологическом рынке. В настоящее время варфарин практически повсеместно заменил все другие АНД, но его широкое внедрение в клиническую практику невозможно без организации лабораторного мониторинга его действия для правильного подбора доз препарата. Используемый в клинической практике варфарин представлен в виде левовращающего рацемического соединения (рис. 2), который в организме человека обладает большей активностью, чем правовращающий. Левовращающий изомер варфарина быстрее метаболизируется в печени, а его метаболиты – неактивные или слабоактивные соединения выводятся через почки. Варфарин не оказывает прямого воздействия на уже образовавшиеся тромбы. Цель лечения варфарином состоит в том, чтобы предотвратить возникновение тромбов и дальнейшие увеличение их размеров (генерализация патологического процесса коагуляции), а также препятствовать вторичным тромбоэмболическим осложнениям, которые заканчиваются разной степени тяжести последствиями или внезапной смертью. Применение АНД показано при необходимости длительной и непрерывной антикоагулянтной терапии или профилактики при наличии или угрозе рецедивирующих венозных тромбозов различной локализации, в особенности при высоких илеофеморальных тромбозах и тромбозах вен малого таза, которые определяют высокий риск ТЭЛА. Беспрерывное длительное применение АНД показано при пароксизмальных или постоянных формах мерцания предсердий (особенно атеросклеротического генеза) и в случаях наличия внутрипредсердного тромба, что является высоким фактором риска развития мозговых инсультов. Многолетний прием АНД показан при протезировании клапанов сердца, когда вероятность тромбоэмболических осложнений очень высока, особенно в первые несколько лет после протезирования. Пожизненная антитромботическая терапия показана при ряде наследственных или приобретенных тромбофилий: дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром. Длительное применение АНД показано в сочетании с кардиоселективными b–блокаторами при лечении дилатационной и гипертрофической кардиопатий, так как параллельно с прогрессированием сердечной недостаточности имеет высокий риск развития внутрисердечных тромбов и, как следствие, ишемических инсультов различных внутренних органов – системная ТЭ. Аналогичное пролонгированное (не менее 3 месяцев) применение АНД показано вслед за использованием гепаринов у ортопедических больных после пластики суставов конечностей, при лечении переломов костей (особенно нижних конечностей) и обездвиженных больных с целью профилактики ТГВ и ТЭ. Основным методом контроля гипокоагуляционного эффекта АНД является протромбиновый тест, который согласно рекомендациям ВОЗ выполняется по методике, предложенной еще в 1937 году Квиком. В последние десятилетия в методику проведения этого теста и в оценку его результатов были внесены изменения основанные на определении протромбинового индекса (в %) с использованием случайных образцов нестандартизированного по чувствительности тромбопластина, что не позволяет правильно дозировать и контролировать лечебные эффекты АНД (табл. 1). К сожалению, эта методика широко используется во многих лечебных учреждениях РФ, хотя это – порочная практика. В настоящее время, по рекомендациям ВОЗ, в мировой медицинской практике контроль адекватности применения АНД осуществляется по международному нормализованному отношению (МНО) протромбинового теста, с учетом «индекса чувствительности» (МИЧ) реагента – тромбопластина. Использование стандартизированного тромбопластина в протромбиновом тесте сводит к минимуму разброс показаний при повторных исследованиях по оценке гипокоагуляционного эффекта АНД. С учетом индекса чувствительности используемого тромбопластина МНО определяют с помощью расчетов: МНО = (ПВбольного/ПВстандартная плазма)МИЧ В таблице 2 представлены методы расчета МНО в зависимости от величины МИЧ, регистрируемые на тромбопластине, выпускаемом различными фирмами. Анализ ряда больших многоцентровых исследований, проведенных в последние