Антиагрегантные препараты в лечении и профилактике цереброваскулярных заболеваний

Домашенко М.А., Танашян М.М. Острые нарушения мозгового кровообращения (НМК) - важнейшая медико-социальная проблема экономически развитых стран мира. Так, в США инсульт занимает третье место среди причин смертности, ежегодно поражая 750 тыс. человек, 30% из которых погибают в течение первого года [Alberts M.J., 2002]. В Великобритании заболеваемость инсультом составляет 150 тыс. случаев в год, а смертность также занимает третье лидирующее место среди других причин [MacDonald B.K. et al., 2000]. Официальной статистики заболеваемости инсультом в России не существует, поскольку регистрируются статистические показатели по «цереброваскулярным болезням». В Российской Федерации заболеваемость от сосудистой патологии мозга оценивается как 350-400 человек на 100 тысяч населения. По данным ряда регистров инсульта, заболеваемость инсультом в 1,5-2 раза ниже указанных величин. Смертность от инсульта в России - самая высокая в Европе и в 6 раз выше, чем в США [Кар-пов Ю.А., Сорокин Е.В., 2005]; при этом показатели смертности за последние годы повысились и достигли к 2005 году 296 человек на 100 тысяч населения [Сусли-на З.А., Пирадов М.А., 2008]. Летальность в остром периоде инсульта в России достигает 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года после перенесенного инсульта [Варакин Ю.Я., 2005]. Наряду с высокой смертностью нарушения мозгового кровообращения являются ведущей причиной инвалидизации у взрослых, обусловливая до 80% частичной и до 10% полной нетрудоспособности [Alberts M.J., 2002]. В России проживает свыше 1 млн. человек, перенесших инсульт, при этом третью часть их составляют лица трудоспособного возраста, а к труду возвращается лишь каждый четвертый больной. В структуре острых ишемических сосудисто-моз-говых заболеваний подавляющее большинство составляют ишемические инсульты, среди которых, в свою очередь, преобладают нарушения, развившиеся вследствие окклюзирующего процесса в магистральных артериях головы и/или внутричерепных сосудов. Наиболее частой причиной тромбоокклюзирующего поражения сосудистой системы мозга является атеротромбоз, который в настоящее время рассматривается как генерализованный прогрессирующий процесс, зависящий от эволюции атеросклеротических изменений в сосудах. Статистические данные свидетельствуют о том, что атеротромбоз и его осложнения приобретают глобальный характер. Ежегодно в мире отмечается более 32 млн. крупных атеротромботических событий, связанных с острой ишемией в жизненно важных органах. Приоритетные исследования о значимости систем гемореологии и гемостаза в ангионеврологии, в том числе проведенные в Научном центре неврологии РАМН, привели к разработке концепции дизрегуляции системы гемостаза, как универсального патогенетического фактора развития ишемических нарушений мозгового кровообращения [Суслина З.А. с соавт., 2006]. В настоящее время получены новые данные относительно особенностей тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий при сосудистых заболеваниях мозга. Уста-нов-лено, например, что у всех больных с ишемическими НМК, включая и самые ранние их формы, имеют место однонаправленные изменения гемореологии и гемостаза, проявляющиеся в первую очередь повышенной агрегационной активностью тромбоцитов со склонностью к тромбообразованию [Суслина З.А., 1990; Тана-шян М.М., 1997; Суслина З.А. с соавт., 2005]. Активное участие тромбоцитов в тромбообразовании и многогранность их функциональной активности обусловливает активное вмешательство в процессы тромбоцитарного гемостаза на различных его этапах у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) как с лечебной, так и профилактической целью. Представленные на сегодняшний день антиагрегантные препараты очень различаются по своим основным механизмам, но все являются антагонистами агрегации и активации тромбоцитов в различных точках приложения. Так, ацетилсалициловая кислота (АСК) блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана А2, дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов, тиенопиридины (клопидогрел и тиклопидин) селективно ингибируют АДФ-инду-цированную агрегацию тромбоцитов путем блокирования АДФ-рецепторов тромбоцитов и т.д. Согласно доказательной базе многоцентровых клинических исследований антиагрегантная терапия яв-ляется эффективной для предотвращения инсульта, сердечных приступов и смертности от сосудистых причин у лиц с симптомным атеросклерозом. Мета-анализ 287 исследований, включивший более 200 тыс. пациентов с высоким риском тромботических сосудистых событий, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии сократило число случаев несмертельного инсульта на одну четверть (25±3%), а сосудистой смертности на одну шестую (23±2%). При этом абсолютное снижение риска развития тяжелого сосудистого события у пациентов, получавших лечение антиагрегантами в течение 2 лет, составило 36 случаев на каждую 1000 больных с предшествующим инсультом или транзиторными ишемическими атаками (ТИА), и, соответственно, 9 случаев из 1000 пациентов с острым инсультом в течение трех первых недель (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002). Эти данные, а также результаты предыдущих международных многоцентровых исследований по антитромбоцитарным препаратам позволили признать этот путь профилактики и терапии ЦВЗ наиболее перспективным. На протяжении последних лет ведущее место среди препаратов с механизмом тромбоцитарной антиагрегации занимает клопидогрел (Плавикс). Препарат относится к фармакологической группе антагонистов аденозиновых рецепторов. Препараты данной группы подавляют активацию тромбоцитов путем селективного и необратимого связывания со специфичными рецепторами АДФ (P2Y12), а также влиянию на АДФ-за-ви-симую активацию гликопротеина GP IIb/IIIa, препятствуя образованию фибриногеновых мостиков. Клопидогрел, являющийся ацетилированным производным тиклопидина, в 6 раз превышает антиагрегантное действие последнего [Boneu B., Destelle G. 1996]. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450. Активный метаболит клопидогрела связывается с молекулой цистеина рецептора АДФ (P2Y12), подавляя активацию тромбоцитов. Кроме того, клопидогрел может ингибировать агрегацию тромбоцитов через влияние на содержание внутриклеточного АДФ, необходимого для активации гликопротеина GP IIb/IIIa тромбоцитов. В исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что быстрое и эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов может быть достигнуто при однократном приеме 300 мг препарата, а полный антиагрегантный эффект (снижение исходных показателей агрегации тромбоцитов на 60-80%) в этом случае наблюдается уже в течение 1,5-3 часов. В фармакодинамических исследованиях показано статистически значимое подавление АДФ-ин-дуци-рованной агрегации тромбоцитов на 24% уже через 2 часа после приема первой дозы клопидогрела (75 мг). Степень блокады агрегации тромбоцитов нарастает при продолжении лечения и достигает 40-60% в равновесном состоянии (через 3-7 дней) [Сус-лина З.А. с соавт., 2005]. Таким образом, клопидогрел обладает мощным поливалентным антиагрегантным эффектом на тромбоциты. Клопидогрел является предметом большого количества клинических исследований, в том числе с охватом ангионеврологических больных (CAPRIE, MATCH, CHARISMA, PRoFESS, FASTER), хотя на сегодняшний день нет данных об эффективности монотерапии препаратом в острой стадии инсульта. Клиническая эффективность клопидогрела во вторичной профилактике ишемического инсульта (ИИ) наиболее полно была продемонстрирована в многоцентровом исследовании CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events, 1996), оценившем потенциальное преимущество клопидогрела по сравнению с АСК (325 мг/сут.) в уменьшении риска развития ИИ, инфаркта миокарда (ИМ) или сосудистой смерти у 19 185 пациентов, недавно перенесших эти же сосудистые события. Первичное конечное событие - ИИ, ИМ, сосудистая смерть - наступило с частотой на 8,7% ниже у пациентов, получавших клопидогрел, по сравнению с группой АСК (р=0,043), что выражается в предотвращении возникновения серьезных клинических событий в 24 случаях на 1000 пациентов, получавших клопидогрел по сравнению соответственно с 19 пациентами, принимавшими АСК. Было также показано, что клопидогрел по сравнению с АСК сокращает риск возникновения ИИ на 7,3%. Необходимо отметить, что у лиц с массивным атеротромботическим поражением (два и более сосудистых бассейна) преимущество клопидогрела увеличивалось до 15,4%. Частота побочных явлений при приеме клопидогрела не превышала таковые при терапии АСК, причем отмечен существенно более низкий по сравнению с АСК процент побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (главным образом геморрагических) и нервной системы (CAPRIE Steering Committee, 1996). Вместе с тем прием клопидогрела более часто сопровождался поносами (соответственно в 4,46 и 3,36% для клопидогрела и АСК) и кожной сыпью (6,02 и 4,61%). В сопутствующем CAPRIE фармакоэпидемиологическом исследовании CAPRA (The CAPRIE Actual Practice Rates Analysis, 1999), проведенном в Канаде на популяции лиц с более выраженными факторами риска ишемических эпизодов, было показано, что число пациентов, нуждающихся в лечении клопидогрелом для предотвращения одного дополнительного сосудистого эпизода, составляет 70 вместо 200, определяемых в CAPRIE. При последующем анализе было установлено, что абсолютное преимущество клопидогрела над АСК увеличивается у лиц с множественными и повторными поражениями сосудистой системы [Harker L.A. et al., 1999]. Два исследования [Bhatt D.L. et al., 2002; Ringleb P.A. et al., 2004] указали на сравнительно большую эффективность клопидогрела (по сравнению с АСК) среди пациентов с сахарным диабетом и пациентов, уже перенесших ИИ или ИМ. В целом клопидогрел отличается сопоставимой по сравнению с АСК безопасностью при приеме и лучшей переносимостью по сравнению с тиклопидином. Исследование CLASSICS (The Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study, 2000) показало, что сумма таких неблагоприятных событий, как крупные кровотечения, нейтро- и тромбоцитопения, а также раннее прекращение приема препарата в связи с несердечными неблагоприятными событиями встречались при использовании тиклопидина в два раза чаще (9,12%), чем при лечении клопидогрелом (4,56%) [Bertrand M.E. et al., 2000]. Самым крупным на сегодняшний день из когда-либо проведенных исследований вторичной профилактики инсульта является двойное-слепое плацебо-контро-лируемое исследование PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes, 2008), результаты которого были доложены в мае 2008 на 17 Европейской конференции по инсульту в Ницце (Франция). Одной из целей исследования PRoFESS являлось изучение эффективности комбинации АСК и дипиридамола с медленным высвобождением по сравнению с клопидогрелом в профилактике повторных инсультов. В исследование включались пациенты старше 50 лет, которые перенесли ИИ в течение предшествующих 120 дней и находились в стабильном состоянии. В исследование было включено 20 333 пациента из 695 центров в 35 странах мира, в том числе и в России. Средний возраст пациентов составил 66,1±8,6 лет, почти 2/3 из включенных пациентов составляли мужчины (67%). Среднее время, прошедшее от начала ИИ до момента назначения исследуемых препаратов, составило 15 дней, при этом 39,9% пациентов были рандомизированы в течение первых 10 суток ИИ [Diener H.C. et al., 2007]. В исследовании также изучалась эффективность блокатора рецепторов к ангиотензину II - телмисартана по сравнению с плацебо. Факторный дизайн исследования 2х2 позволил провести прямое сравнение эффективности комбинации 25 мг АСК и 200 мг дипиридамола с замедленным высвобождением (по 1 капсуле 2 раза в сутки) и 75 мг клопидогрела (Плавикс, по 1 таблетке 1 раз в сутки), а также телмисартана 80 мг/сут. и плацебо. Первичной конечной точкой в исследовании PRoFESS была частота развития повторных инсультов. Вторичная конечная точка включала инсульт, инфаркт миокарда и сосудистую смерть. Повторные инсульты были зарегистрированы у 915 (9%)