Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: снижение артериального давления и дополнительные благоприятные эффекты

Карпов Ю.А. Успех в лечении артериальной гипертонии (АГ) и предупреждении ее осложнений отчасти связан с разнообразием антигипертензивных препаратов, доступных врачам и больным [1,2]. Уже в начале 90-х годов XX века было показано, что все классы антигипертензивных препаратов эффективно снижают артериальное давление (АД), однако было мало данных по их влиянию на заболеваемость и смертность при АГ, за исключением тиазидоподобных диуретиков и b-блокаторов. Судьба новых классов препаратов, на тот период времени антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), оказалась различной. Завершенные исследования демонстрировали благоприятные эффекты ингибиторов АПФ, такие как улучшение выживаемости и снижение заболеваемости у больных сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС) или высоким риском ее развития. С другой стороны, в середине 90-х годов, по данным нескольких исследований, при лечении антагонистами кальция больных с ИБС или с АГ и сахарным диабетом (СД) увеличивалось число неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [3]. В дополнение к этому появились опасения относительно безопасности длительного применения антагонистов кальция, особенно увеличения риска развития онкопатологии и желудочно-кишечных кровотечений [4,5]. В 1995 г., в период наиболее выраженной кризисной ситуации, появилась даже опасность введения запрета на весь класс антагонистов кальция. Потребовалось несколько лет для проведения крупных клинических исследований, инициированных в это время, чтобы доказать и эффективность, и безопасность антагонистов кальция, причем в первую очередь у больных АГ [6,7]. Наибольший вклад в создание нового имиджа антагонистов кальция был сделан по результатам таких крупнейших исследовательских проектов, как INSIGHT [8], VALUE [9], ASCOT [10] и ALLHAT [11], в большинстве из которых изучался амлодипин, появившийся в клинической практике на рубеже 80-90-х гг. XX века [9-11]. Исследование VALUE В исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) изучалось влияние двух современных антигипертензивных препаратов: блокатора ангиотензиновых рецепторов 1 типа (БАР) - валсартана и дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина на сердечную заболеваемость и летальность у больных с АГ и высоким риском развития кардиальных осложнений [9]. При достижении равного контроля за уровнем АД в группах наблюдения валсартан должен был продемонстрировать преимущества над амлодипином по снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Исследование было организовано как международное, проспективное, двойное-слепое, рандомизированное, в параллельных группах. В исследование включали лиц >50 лет как с леченной (АД < 210/115 мм рт.ст.), так и не леченной АГ (САД 160-210, ДАД < 115 мм рт.ст.) с высоким риском кардиальных осложнений. Дополнительными факторами риска были СД, курение, холестерин > 240 мг/дл, гипертрофия миокарда левого желудочка по ЭКГ критериям, протеинурия, креатинин сыворотки 150-265 мкмоль/л, а также заболевания - ИБС, инсульт или транзиторная ишемическая атака, поражение периферических артерий. Предшествующую антигипертензивную терапию, если больные ее получали, отменяли и участников рандомизировали в одну из групп. Схема назначения исследуемых препаратов представлена на рисунке 1. Дозы титровали по 5-ступенчатой схеме до достижения АД менее 140/90 мм рт.ст. По завершении периода титрования разрешалось дополнительное назначение других, за исключением БАРов, антигипертензивных препаратов. Первичной точкой исследования было время до развития первого кардиального события или комбинированный показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности: внезапная сердечная смерть; фатальный/нефатальный ИМ; признаки недавнего ИМ на аутопсии; мероприятия для предупреждения ИМ: тромболизис/фибринолизис или транcлюминальная ангиопластика (ТКА)/аорто-коронарное шунтирование (АКШ); смерть после ТКА/АКШ; новые случаи (в том числе с госпитализацией) и смерть от сердечной недостаточности. Для участия в исследовании было рандомизировано 15313 больных из 31 страны. Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила 4,2 года. В группе амлодипина контроль за АД был лучше на протяжении всего периода наблюдения (табл. 1). На его фоне снижение АД, особенно в первые 6 месяцев наблюдения, было более выраженным - уровень АД в группе амлодипина был на 4,0/2,1 мм рт.ст. и 1,5/1,3 мм рт.ст. ниже через 1 месяц и 1 год наблюдения (p<0,001). Достоверных различий в значении первичного комбинированного показателя сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в двух группах лечения не выявлено. В группе валсартана отмечено 810 событий (10,6%; 25,5 на 1000 пациенто-лет), а в группе амлодипина -789 событий (10,4%; 24,7 на 1000 пациенто-лет) с отношением шансов 1,04 (95% ДИ 0,94-1,15; р=0,49). Риск развития ИМ был на 19 % ниже (р=0,02) в группе амлодипина (рис. 2), а новых случаев СД на 23% ниже (p<0,0001) в группе валсартана. Частота случаев сердечной недостаточности и инсультов достоверно не различалась. Общее число сердечно-сосудистых событий, включая инсульты, составило 1074 в группе валсартана и 1021 в группе амлодипина (ОР 1,06; 95% ДИ 0,98-1,16; р=0,17). Показатель общей смертности также не различался. Полученные данные подтверждают первостепенную важность стабильного, раннего эффективного контроля АД у больных с АГ высокого риска. Терапия исследуемыми препаратами хорошо переносилась, о чем свидетельствует низкая частота нежелательных явлений. Чаще всего были отеки, которые регистрировались в 2 раза чаще в группе амлодипина. В этой же группе чаще отмечалась гипокалиемия. В группе больных, получавших терапию на основе валсартана, с большей частотой наблюдали стенокардию, обмороки, головокружение, головную боль и диарею. Из-за развившихся побочных эффектов прекратили участие в исследовании 911 (11,9%) больных в группе валсартана и 983 (12,9%) в группе амлодипина. Таким образом, по данным исследования VALUE, терапия на основе антагониста кальция амлодипина оказалась более эффективной в плане контроля за уровнем АД; васкуло- и кардиопротективной (снижение риска развития ИМ), в такой же степени профилактической в отношении риска развития сердечной недостаточности, как и на основе БАРов - валсартана, у больных АГ с высоким риском осложнений. Переносимость амлодипина оказалась такой же хорошей как и валсартана, представителя класса с наилучшей характеристикой этого показателя. Исследование ASCOT Это исследование (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) можно без всякого преувеличения отнести к одному из самых смелых и одновременно грандиозных проектов в области клинической гипертензиологии [10]. В нем проверяли гипотезу о преимуществе режима антигипертензивной терапии на основе амлодипина с присоединением периндоприла при необходимости по сравнению с режимом на основе атенолола с присоединением бендрофлюметиазида при необходимости в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ при одинаковом контроле за уровнем АД. В исследование, которое проходило в Скандинавских странах, в Великобритании и Ирландии, было включено 19257 больных АГ. Из этого числа более 80% получали антигипертензивные препараты, средний возраст составил 63 года, индекс массы тела 29 кг/кв.м, уровень общего холестерина 5,9 ммоль/л и средний уровень АД 164/95 мм рт.ст. Больных рандомизировали на группы терапии b-блокатором атенололом в дозе 50-100 мг в комбинации с тиазидным диуретиком бендрофлюметиазидом-К в дозе 1,25-2,5 мг и антагонистом кальция амлодипином в дозе 5-10 мг в комбинации с ингибитором АПФ периндоприлом 4-8 мг (все препараты назначались один раз в сутки). В ходе лечения необходимо было достичь целевого уровня АД < 140/90 мм рт.ст. В обеих группах больных наблюдалось значительное снижение как систолического, так и диастолического АД, причем контроль за уровнем АД был несколько лучше на фоне лечения антагонистом кальция и ингибитором АПФ. Наибольшими различия в величинах АД между группами были в первые 3 месяца лечения - на 5,9/2,4 мм рт.ст. ниже в группе амлодипина. В конце исследования, как и было предусмотрено протоколом, большинство больных (78%) получали, по крайней мере, 2 антигипертензивных препарата, и только 15 и 9% находились на монотерапии амлодипином и атенололом соответственно. В целом на протяжении исследования около 50% больных эффективно контролировали АД с помощью комбинации амлодипина с периндоприлом и 55% с помощью комбинации атенолола и бендрофлюметиазида. В среднем, в соответствии с первоначальным распределением на группы, 83% больных в течение наблюдения принимали амлодипин, 79% - атенолол, 59% - периндоприл и 66% - бендрофлюметиазид с другими антигипертензивными препаратами или без них. В исследовании ASCOT еще раз подтвердилась необходимость частого назначения комбинации препаратов для достижения целевого уровня АД при лечении АГ: в группе амлодипина на одного больного пришлось в среднем 2,2 препарата, а в группе атенолола - 2,3. Во время финального визита у больных, получающих лечение на основе амлодипина, частота сердечных сокращений была достоверно выше на 11,2 уд./мин., уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) - на 0,1 ммоль/л; ниже уровни: триглицеридов - на 0,3 ммоль/л, креатинина сыворотки - на 5,3 мкмоль/л, глюкозы - на 0,2 ммоль/л (все различия р<0,0001) и индекс массы тела - на 0,3 кг/кв.м. Следует отметить, что в этом исследовании еще раз подтвердились отмеченные и в других работах негативные метаболические эффекты атенолола, особенно в комбинации с тиазидным диуретиком. Исследование было завершено досрочно через 5,5 лет в связи с очевидными преимуществами «современной» терапии на основе амлодипина с присоединением периндоприла в отношении предупреждения не только основных ССО, но и достоверного снижения риска смерти от всех причин (рис. 3). Режим антигипертензивной терапии на основе антагониста кальция амлодипина оказался более эффективным в профилактике ССО, чем «традиционная» терапия на основе b-блокатора атенолола. У больных, рандомизированных в группу лечения амлодипин + периндоприл, была достоверно ниже частота развития нефатального ИМ (при исключении случаев «немого» ИМ) и фатально завершившейся ИБС на 13%; всех коронарных событий на 13%; сердечно-сосудистой смертности на 24% и риска фатальных и нефатальных инсультов на 23%. В группе больных, получавших лечение на основе амлодипина, было на 32% меньше случаев развития нестабильной стенокардии, на 35% - появления клинических симптомов периферического атеросклероза, на 30% - развития новых случаев СД (рис. 4) и на 15% меньше случаев нарушения функции почек. Снижение общей смертности на 11% было достигнуто за счет достоверного уменьшения количества смертей от сердечно-сосудистых причин на фоне лечения амлодипин + периндоприл, поскольку количество умерших от других (несердечных) причин было одинаковым - 475 и 478 смертей в группе лечения на основе амлодипина и атенолола соответственно. Около 25% (4760 из 19257) больных в обеих группах (без достоверных различий между группами) прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений. Вместе с тем в группе леченных на основе амлодипина было достоверно меньше больных, которые прервали лечение из-за серьезного побочного события - 2% (162 из 9639) против 3% (254 из 9618) в группе леченных на основе атенолола (р<0,0001). В одном из фрагментов исследования ASCOT изучалось влияние двух режимов антигипертензивной терапии на центральное давление в аорте, поскольку имеются данные, позволяющие предполагать, что различные классы антигипертензивных препаратов по-разному влияют на давление в аорте при сопоставимом эффекте на уровень АД в плечевой артерии. Целями фрагмента CAFЕ (Conduit Artery Function Evaluation) исследования ASCOT [12] было выявление различий в показателях центрального АД в аорте на фоне двух режимов антигипертензивной терапии (амлодипин + периндоприл и атенолол + тиазид).