Анализ эффективности применения аторвастатина

в терапии пациентов с метаболическим синдромом Хохлов А.Л., Жилина А.Н., Буйдина Т.А. По мнению большинства экспертов, одной из причин роста заболеваемости и смертности от сердечно–сосудистой патологии является отчетливо проявившееся за последние 20 лет увеличение числа людей, имеющих повышенную массу тела и ожирение. В этой связи, значительно возрос интерес ученых всего мира к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и ожирения с ростом сердечно–сосудистых заболеваний. Ожирение и сахарный диабет (СД) 2 типа признаны Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) неинфекционными эпидемиями нашего времени в связи с их широкой распространенностью среди населения, высоким риском развития сердечно–сосудистых заболеваний, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью [7]. В последние два десятилетия наиболее часто привлекает внимание и обсуждается в кругах врачей различных специальностей проблема метаболического синдрома (МС). Метаболический синдром представляет собой сочетание различных метаболических нарушений, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и приводящих к формированию комплекса взаимосвязанных хронических заболеваний – артериальной гипертонии, сахарного диабета, ожирения, дислипидемии, в основе которых лежит инсулинорезистентность [8]. Инсулинорезистентность – основное связующее звено, вызывающее целый ряд патофизиологических изменений в развитии метаболического синдрома и представляющее собой нарушенный биологический ответ периферических тканей на воздействие инсулина, направленного на стимуляцию утилизации глюкозы тканями [6]. Инсулинорезистентность снижает утилизацию глюкозы, активирует распад гликогена и тем самым вызывает развитие сахарного диабета 2 типа [9]. Высокий уровень инсулинорезистентности способствует также гипертриглицеридемии, повышению уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности, снижению уровня липопротеидов высокой плотности [6]. Дислипидемия является одним из основных признаков метаболического синдрома и факторов риска раннего развития атеросклероза [5]. В то же время обсуждается вопрос, что дислипидемия может быть как следствием, так и одной из причин развития инсулинорезистентности вследствие снижения инсулинзависимого транспорта глюкозы [10]. Таким образом, инсулинорезистентность в комплексе с другими метаболическими нарушениями обладает высоким атерогенным потенциалом, а сочетание метаболических факторов в замкнутом круге взаимно усиливает выраженность каждого компонента метаболического синдрома [2]. По данным исследования MRFIT, было установлено, что наличие дислипидемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в 3–4 раза повышает смертность от ишемической болезни сердца (ИБС), в отличие от пациентов с дислипидемией без сахарного диабета. Вследствие чего, по мнению специалистов Американской диабетической ассоциации, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, высоким уровнем инсулинорезистентности необходимо использовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как базируясь на принципах вторичной профилактики, когда уже существует ИБС, невозможно добиться успеха в увеличении выживаемости таких больных [4]. Серия долговременных рандомизированных плацебо–контролируемых исследований (ASAP, CARDS, TARGET TANGIBLE, HPS, MIRACLE) продемонстрировала эффективность гиполипидемической терапии ингибиторами ГМГ–КоА–редуктазы (статинами) в широкой клинической практике. Терапия статинами позволяет снизить возникновение коронарных событий, общую смертность, возможность подвергнуться процедуре коронарной реваскуляризации, особенно у пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений, каковыми являются пациенты с метаболическим синдромом. Особенностью действия статинов является не только липидонормализующий эффект за счет конкурентного ингибирования активности ГМГ–КоА–редуктазы, но и снижение уровня СРБ, что означает устранение выраженности асептического воспаления в стенке сосуда и тем самым замедление прогрессирование атеросклероза, а ведь именно хроническое асептическое вялотекущее воспаление в интиме сосудов является основой современной теории развития атеросклероза. Итоги исследований CURVES, TARGET TANGIBLE, ASCOT–LLA доказали, что аторвастатин в стартовой дозе 10 мг/сут. обладает преимуществами по сравнению с другими статинами в начальных дозах по влиянию на показатели липидного обмена, оказывая значительно большее влияние на уровень триглицеридов и ХС ЛПНП. А ведь, как известно, липидные нарушения у пациентов с МС характеризуются повышением липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых триглицеридами; снижением уровня ЛПВП и преобладанием мелких плотных частиц ЛПНП. Кроме того, результаты исследований REVERSAL и PROVE TIMI 22 свидетельствуют о достоверном значимом противовоспалительном эффекте аторвастатина по сравнению с аналогичным эффектом правастатина в результате более выраженного снижения СРБ и тем самым уменьшения прогрессирования атеросклероза. И все же несмотря на многочисленные доказательства в литературе отмечается недостаточность сведений о необходимости и экономической целесообразности применения ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы у пациентов с метаболическим синдромом. Цель исследования. Определить клинико–экономическую целесообразность применения ингибитора ГМГ–КоА–редуктазы аторвастатина (Аторис, KRKA) у пациентов с метаболическим синдромом. Материалы и методы. Проведено обследование 40 пациентов, среди которых 77% женщин (n=31), средний возраст 56,24±3,8 лет и 23% мужчин (n=9), средний возраст 52,62±6,2 лет. У всех пациентов отмечалось ожирение по абдоминальному типу различной степени выраженности, сахарный диабет 2 типа продолжительностью 8,9±2,5 лет, артериальная гипертензия I, II степени средней длительностью 6,5±3,8 лет. Средняя масса тела составила 98,63±12,45 кг, индекс массы тела (ИМТ) 37,2±5,7 кг/м2, соотношение окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ) у мужчин 1,078±0,2, у женщин 0,98±0,08. Ожирение I степени отмечалось у 40% пациентов (n=16), ожирение II степени у 45% пациентов (n=18), ожирение III степени у 15% пациентов (n=6). В исследование включались пациенты в соответствии с критериями диагностики метаболического синдрома в реальной клинической практике, сформулированными в 2001 году экспертами Национальной образовательной программы США по холестерину. Критериями исключения участия в исследовании были: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев, заболевания печени с повышением уровня трансаминаз в крови более чем в 2 раза от верхней границы нормы, уровень триглицеридов в крови натощак более 400 мг/дл (4,5 ммоль/л), сахарный диабет в стадии декомпенсации. После заполнения информированного согласия пациенты методом рандомизации 1:1 были разделены на 2 группы (по 20 человек в каждой). I Группа (основная) получала стандартную терапию + аторвастатин (Аторис; KRKA) в дозе 10 мг/сут. в течение 5 месяцев на фоне рекомендаций по соблюдению диеты и повышению физической активности. II Группа (контрольная) получала стандартную терапию, рекомендации по соблюдению диеты и повышению физической активности. Все пациенты, включенные в исследование, прошли обучение в учебно–консультативном центре по лечению сахарного диабета 2 типа. Пациенты обеих групп не различались по стандартной сахароснижающей терапии (глибенкламид + метформин) и антигипертензивной терапии (фозиноприл + индапамидретард). Средняя суточная доза (ССД) глибенкламида = 11,34 мг (основная группа), 12,45 мг (контрольная группа). ССД = метформина 750 мг (основная группа), 860 мг (контрольная группа). ССД фозиноприла = 15 мг (основная группа), 16,67 мг (контрольная группа). ССД индапамидретард = 1,5 мг (основная и контрольная группы). За весь период наблюдения терапия у пациентов обеих групп оставалась неизменной. В ходе исследования проведено изучение следующих аспектов: Определение липидного спектра крови (общий холестерин – ОХ, триглицериды – ТГ, ЛПВП) наборами Diasys на биохимическом программируемом спектрофотометре «Clima 15». ЛПНП определяли расчетным методом по формуле Friedwald. Коэффициент атерогенности рассчитывали по методу, предложенному А.Н. Климовым. Определение липидного спектра проводилось исходно и через 5 месяцев наблюдения. Определение уровня общего холестерина экспресс–методом на анализаторе «Accutrend GC» (Roche) через 2 недели, 1 и 3 месяца от начала наблюдения. Определение клинико–биохимических параметров: активности АСТ, АЛТ, КФК, высокочувствительного СРБ (СРБhs) наборами Diasys на биохимическом программируемом спектрофотометре «Clima 15», уровень гликированного гемоглобина (HB A1C) с помощью йонно–обменной хроматографии на биохимическом анализаторе «Diastat». Оценка качества жизни пациентов, получающих стандартную терапию и стандартную терапию + аторвастатин, по SF– 36 и 100–мм шкалам. Расчет затрат на единицу достигнутого эффекта от применяемого лечения (коэффициент «затраты–эффективность») [1]. Расчет затрат на единицу полезности от проводимой терапии с точки зрения пациента (коэффициент «затраты–утилитарность») [1]. Учитывались прямые затраты на антигипертензивные, сахароснижающие, гиполипидемические средства за период лечения продолжительностью 5 месяцев. Затраты на лекарственные средства рассчитывались по прайс–листу «Сиа–интернейшнл» на 23.03.2005. За критерии эффективности принимались: 1) процент снижения уровней ОХ, ТГ, ХС ЛПНП, КА; 2) динамика показателя 10–летнего фатального риска сердечно–сосудистых заболеваний по шкале SCORE. При расчете показателя «затраты–утилитарность» учитывалось: 1) процент повышения качества жизни пациентов основной и контрольной групп, оцененный по SF–36 и 100–мм шкалам. Оптимальным считалось лечение с минимальной величиной показателей «затраты–эффективность» и «затраты–утилитарность». Результаты и обсуждение. По результатам оценивались различия в состоянии функционирования липидтранспортной системы у пациентов основной и контрольной групп. До начала наблюдения пациенты обеих групп не различались по уровню гликированного гемоглобина, СРБhs, типу гиперлипидемии (табл. 1) С целью оценки динамики уровня общего холестерина у пациентов обеих групп выполнялось измерение уровня общего холестерина с помощью анализатора «Accutrend GC» (Roche) через 2 недели, 1 месяц, 3 месяца от начала наблюдения (табл. 2). Назначение аторвастатина (Аторис, KRKA) оказывало положительное влияние на показатели липидного обмена, о чем можно судить по снижению уровня общего холестерина уже через 2 недели после начала приема препарата. Дальнейший прием 10 мг аторвастатина (Аторис, KRKA) пациентами основной группы существенно усиливал достигнутый терапетический эффект, с максимальным достижением его к 5 месяцу лечения. Важно отметить, что назначение аторвастатина (Аторис, KRKA) пациентам с метаболическим синдромом привело к достоверному положительному эффекту на 5 месяц терапии не только со стороны общего холестерина, но и других фракций липидного спектра (гипотриглицеридемическому эффекту, снижению ХС ЛПНП и коэффициента атерогенности). Аторис уже в стартовой дозе 10 мг в сутки обеспечил значимый противовоспалительный эффект, что проявилось в снижении значений СРБ hs у пациентов основной группы. В рамках нашей работы было обнаружено благоприятное воздействие начальной дозы аторвастатина на показатели углеводного обмена, о чем свидетельствует снижение доли гликированного гемоглобина (НbА1c). Этот факт имеет очень существенное значение для пациентов с метаболическим синдромом, т.к. по эпидемиологическому анализу данных исследования UKPDS снижение НbА1c на 1% сопровождается снижением риска сердечно–сосудистой патологии на 25%, а риска микрососудистых осложнений – на 35% [11]. Снижение гликированного гемоглобина можно объяснить исходя из положения о возможной роли гипертриглицеридемии в развитии инсулинорезистентности, и, таким образом, можно предполагать, что снижение концентрации триглицеридов в крови на фоне приема аторвастатина сопровождалось снижением инсулинорезистентности и/или улучшением ч