Амлодипин в лечении

артериальной гипертензии Максимов М.Л., Стародубцев А.К., Светый Л.И. Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) уже долгое время используются в терапевтической практике и хорошо известны практическим врачам. Имея хорошую переносимость, блокаторы медленных кальциевых каналов обладают весьма широким спектром фармакологических эффектов – антиангинальным (антиишемическим), антигипертензивным, антиаритмическим, антитромботическим, антиатерогенным и др. [1,3]. Основанием для широкого использования БМКК при артериальной гипертензии послужила способность этих препаратов расслаблять гладкую мускулатуру стенок артерий мышечного типа и артериол и таким образом уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивление. Кроме того, блокаторы медленных кальциевых каналов обладают рядом эффектов, которые оказываются весьма полезными при артериальной гипертензии [1,7,8,26]: блокаторы медленных кальциевых каналов способствуют обратному развитию гипертрофии левого желудочка, которая является независимым фактором риска возникновения сердечной недостаточности, ИБС, нарушений ритма сердца; БМКК – производные фенилалкиламина обладают нефропротекторным эффектом и таким образом замедляют и приостанавливают поражение почек при артериальной гипертензии; блокаторы медленных кальциевых каналов не обладают отрицательными метаболическими эффектами. Кроме того, производные фенилалкиламина снижают атерогенность плазмы крови и улучшают толерантность к глюкозе. Это уменьшает воздействие этих факторов риска развития сердечно–сосудистых заболеваний, и таким образом снижается общий риск. Доказана способность БМКК уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертензией, которая, по современным представлениям, является серьезным фактором риска сердечно–сосудистых осложнений. Так, Islim и соавт. (2001) показали, что амлодипин через 20 недель терапии в дозе 5–10 мг приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки. При этом существенных изменений размеров полостей сердца, фракции выброса левого желудочка не отмечено [22]. По силе гипотензивного действия блокаторы медленных кальциевых каналов не отличаются от других основных групп антигипертензивных препаратов (диуретики, b–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Отличительная особенность гипотензивного эффекта БМКК – его дозозависимость: чем выше доза БМКК, тем сильнее гипотензивный эффект [1,7]. Антигипертензивная эффективность БМКК не изменяется или несколько увеличивается с возрастом. Антагонисты кальция улучшают эластические свойства аорты и ее крупных ветвей, поэтому у пожилых лиц антагонисты кальция снижают систолическое давление в большей степени, чем диастолическое [13]. Амлодипин в лечении артериальной гипертензии – данные доказательной медицины Исследования последних лет показали, что амлодипин и другие длительнодействующие дигидропиридиновые производные (лацидипин, фелодипин и нитрендипин) являются препаратами выбора при лечении АГ в пожилом возрасте, особенно изолированной систолической АГ. Блокаторы медленных кальциевых каналов показаны при сочетании АГ и стенокардии [2,18,25]. Благодаря своей высокой эффективности и хорошей переносимости БМКК в течение двух десятилетий широко использовались при лечении артериальной гипертензии. Но в середине 90–х гг. XX века появились сомнения в безопасности длительного применения БМКК. Так, в двух проспективных исследованиях MIDAS и GLANT было обнаружено, что при лечении дигидропиридиновыми БМКК сердечно–сосудистые осложнения развиваются у больных гипертонической болезнью чаще, чем при лечении тиазидными диуретиками или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [7,25]. Ретроспективные исследования типа «случай–контроль» также показали, что относительный риск развития сердечно–сосудистых осложнений или смерти у больных гипертонической болезнью при лечении БМКК значительно выше, чем при лечении диуретиками или b–адреноблокаторами. Дальнейший анализ, однако, показал, что повышенный риск смерти или развития сердечно–сосудистых осложнений связан лишь с применением короткодействующих нифедипинов. Так, по расчетам Н. Jick и соавт., относительный риск развития инфаркта миокарда у больных гипертонической болезнью при лечении короткодействующими нифедипинами несколько выше, чем при лечении b–адреноблокаторами. В то же время применение БМКК длительного действия не приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при использовании b–адреноблокаторов. M. Alderman и соавт. обнаружили, что лишь БМКК короткого действия достоверно повышают риск развития сердечно–сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, тогда как при использовании препаратов длительного действия риск не выше, чем при применении b–адреноблокаторов (табл. 1). Данные ретроспективных исследований о безопасности БМКК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования ТОМНS, в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно–сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных БМКК длительного действия амлодипином, диуретиком, b–адреноблокатором и ингибитором АПФ (12,2 против 11,0%; 7,6 и 11,1% соответственно) [7]. В исследовании PREVENT (1999) отмечалось достоверное замедление прогрессирования атеросклеротического процесса в каротидных артериях у больных, получающих лечение амлодипином в течение 3 лет, по сравнению с группой плацебо [2] . По результатам данного исследования частота неблагоприятных сердечно–сосудистых событий (инфаркт миокарда, внезапная смерть, реваскуляризация миокарда и др.) у больных АГ, которые дополнительно получали амлодипин, была в среднем на 31% ниже, чем в группе сравнения. Kloner и соавт. (1998) провели мета–анализ 198 исследований, в которых принимали участие больные артериальной гипертензией [1,15]. В клинических исследованиях с амлодипином, в которых участвовало 32920 больных, общая смертность и общее количество инфарктов миокарда оказались 3,0 и 3,3 на 1000 больных соответственно. В то же время при применении нифедипина GITS у больных артериальной гипертензией общая смертность и количество инфарктов миокарда были выше и составили 4,1 и 6,5 на 1000 пациентов соответственно. Результаты мета–анализа Kloner и соавт. (1998), по–видимому, могут свидетельствовать о том, что блокаторы медленных кальциевых каналов III поколения (амлодипин и др.) более эффективно предотвращают сердечно–сосудистые осложнения, чем пролонгированные формы нифедипина и другие БМКК (верапамил, дилтиазем) [15]. Однако для подтверждения этого факта необходимо больше данных. Среди БМКК привлекает особое внимание препарат III поколения – амлодипин (Амловас и др.). Амлодипин эффективно снижает АД и при сравнении его с другими АК [16,17]. Так, в исследовании Watts et al. [14] амлодипин снижал АД в большей степени, нежели дилтиазем (форма с контролируемым освобождением). Длительность действия препарата (период полувыведения составляет 35–50 ч) позволяет принимать его 1 раз в сутки, а это существенно способствует приверженности пациентов к лечению. В исследовании АССТ [15] проводилось изучение эффективности амлодипина у лиц различного возраста, пола и расы. Существенно, что препарат более эффективен у женщин и одинаково эффективен у лиц белой и черной расы. В большом исследовании ALLHAT (2002), где среди 33357 больных (средний возраст 67 лет) было 35% лиц черной расы, 19% белой, 36% страдающих сахарным диабетом, величины АД в группах больных, где базовым препаратом был амлодипин, лизиноприл и хлорталидон, спустя 5 лет лечения достигнутые величины АД были практически одинаковы. Впрочем, результаты этого исследования будут еще долго обсуждаться [9]. Блокаторы медленных кальциевых каналов пролонгированного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, когда интервал между приемами препарата может составлять 48 часов. Было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению антигипертензивного эффекта терапии [9]. В сравнительном исследовании, в котором изучалась возможность развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла, проведенном Zannad F. еt al., было показано, что через 48 часов после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД и показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем у пациентов, получающих периндоприл [10]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом. Место амлодипина в лечении артериальной гипертензии По Международным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии ВОЗ (1999) БМКК II и III поколения особенно показаны в качестве базисной антигипертензивной терапии в следующих ситуациях [23]: при изолированной систолической гипертензии у пожилых больных – в тех случаях, когда диуретики противопоказаны, неэффективны или вызывают побочные реакции, рекомендуется применять дигидропиридиновые производные II поколения; после перенесенного инфаркта миокарда – в тех случаях, когда противопоказаны b–адреноблокаторы, следует использовать пролонгированные формы верапамила или дилтиазема: у больных с сопутствующей стенокардией – в тех случаях, когда противопоказаны b–адреноблокаторы, можно использовать любые БМКК II и III поколения; у больных с диабетической нефропатией – в тех случаях, когда ингибиторы AПФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные реакции, следует назначить блокаторы медленных кальциевых каналов. Эксперты Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по изучению артериальной гипертензии в «Национальных рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии» определяют сходные рекомендации по назначению БМКК при артериальной гипертензии [18]: установленные показания – стенокардия, изолированная систолическая артериальная гипертензия у пожилых (дигидропиридины II и III поколения); возможные показания – мигрень (фенилалкиламины), тахиаритмии (фенилалкиламины), сахарный диабет с протеинурией (фенилалкиламины). Блокаторы медленных кальциевых каналов длительного действия (БМКК II и III поколения) могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Если монотерапия не обеспечивает снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст., рекомендуется комбинировать БМКК с ингибиторами АПФ или b–адреноблокаторами. При этом следует помнить, что с b–адреноблокаторами можно комбинировать лишь дигидропиридиновые БМКК, тогда как комбинации b–адреноблокатора и верапамила, дилтиазема считаются небезопасными. Данные многоцентрового клинического исследования Syst–Eur свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности тройной комбинации – БМКК + ингибитор АПФ + диуретик [8,18,24,19]. Итак, в настоящее время БМКК по–прежнему широко используются при лечении гипертонической болезни, однако лишь БМКК II и III поколения считаются вполне безопасными. БМКК продолжают уверенно удерживать одно из ведущих мест в арсенале врача–кардиолога и терапевта. Их перечень весьма широк, а фармакологические свойства делают лечение этими препаратами удобным для больных. Выбирая БМКК для постоянного приема, следует отдавать предпочтение амлодипину (Амловас) и другим препаратам длительного действия, сообразуясь с индивидуальными особенностями больного, клиникой заболевания и сопутствующей медикаментозной терапией [10]. Что касается короткодействующих БМКК и в особенности производных дигидропиридина, то они не рекомендуются для длительной терапии [1,3,5,18,19,20]. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме В настоящее время подведен итог многолетней дискуссии об эффективности и безопасности БМКК. В многочисленных многоц